Leki biologiczne a biopodobne? Legalne podróbki leków markowych a efekt?

Ostatnia aktualizacja 28 lipca 2022

Biotechnologia umożliwiła rozwój metod leczenia wielu poważnych chorób. Wiele milionów pacjentów na świecie już odniosło korzyści ze stosowania zarejestrowanych leków biologicznych. Leki te pomagają leczyć lub zapobiegać wielu rzadkim i ciężkim chorobom, w tym chorobie nowotworowej, zawałom, udarom, stwardnieniu rozsianemu, cukrzycy, reumatoidalnemu zapaleniu stawów i chorobom autoimmunologicznym. Zważywszy na fakt, że pierwsze biologiczne produkty lecznicze uzyskane technikami rekombinacji DNA zarejestrowano w latach osiemdziesiątych XX w., prawa wyłączne (patenty i inne sposoby ochrony danych) do kilku biologicznych produktów leczniczych wygasły, zaś do wielu kolejnych wygasną w ciągu najbliższej dekady. W związku ze wspomnianą utratą wyłączności obecnie opracowuje się produkty lecznicze, zwane powszechnie biopodobnymi produktami leczniczymi (lekami biopodobnymi), zaś kilka z nich jest już dostępnych na rynkach europejskich, z czego pierwszy został zarejestrowany i dopuszczony do obrotu w 2006 r.

BIOLOGICZNE PRODUKTY MEDYCZNE

Czym są i jak działają biologiczne produkty lecznicze?

Leki biologiczne (zwane także biofarmaceutykami) składają się z białek takich jak hormony (hormony wzrostu, insuliny, erytropoetyny), enzymów naturalnie wytwarzanych przez organizm człowieka lub przeciwciał monoklonalnych, ale także z produktów krwiopochodnych, immunologicznych produktów leczniczych jak surowice i szczepionki, alergenów oraz produktów zaawansowanych technologicznie jak produkty do terapii genowych i komórkowych. Tak jak wszystkie leki, leki biologiczne działają, wchodząc w interakcje z organizmem wywołując efekt leczniczy, ale mechanizm według jakiego działają, może różnić się w zależności od konkretnego produktu oraz poszczególnych wskazań. Biofarmaceutyki można dokładnie dopasować do ich celu terapeutycznego. Dlatego rola lekarza w trakcie kuracji tymi złożonymi produktami leczniczymi jest szczególnie istotna.

Jak produkuje się i dystrybuuje biofarmaceutyki?

Do produkcji leków biologicznych mających zastosowanie w leczeniu chorób i schorzeń genetycznych człowieka biotechnologia wykorzystuje żywe układy (komórki roślinne lub zwierzęce, bakterie, wirusy i drożdże) oraz nowoczesne technologie. Wiele leków biologicznych jest wytwarzanych dzięki zmodyfikowanym genetycznie komórkom. Każdy wytwórca posiada własne unikalne linie komórkowe i opracowuje własne (unikalne) procesy produkcyjne. Należy zauważyć, że niektóre leki biologiczne są wytwarzane metodami niebiotechnologicznymi i dla tego nie muszą być dopuszczane do obrotu w procedurze centralnej. Niniejsza informacja na temat uzgodnionego stanowiska odnosi się wyłącznie do dopuszczonych do obrotu w procedurze scentralizowanej produktów leczniczych uzyskiwanych w procesach biotechnologicznych. Produkcja leków biologicznych obejmuje między innymi procesy fermentacji i oczyszczania. Proces wytwarzania leków biologicznych jest bardzo wrażliwy i może na niego wpływać wiele czynników, dlatego też istotna jest precyzyjna jego kontrola, tak aby uzyskiwane wyniki były spójne, a bezpieczeństwo i skuteczność produktu końcowego zagwarantowane. Produkcja leków biologicznych jest złożonym procesem wymagającym bardzo wysokiego poziomu wiedzy technicznej, w trakcie którego wykonuje się około 250 testów w porównaniu do około 50 testów wykonywanych podczas produkcji leków małocząsteczkowych. Wytwórcy i importerzy leków zarejestrowanych w Unii Europejskiej, w tym biopodobnych produktów leczniczych, są prawnie zobligowani do posiadania ważnych pozwoleń na wytwarzanie i import (MIA)/certyfikatów GMP wydawanych przez właściwe władze krajowe UE. MIA/certyfikat GMP jest wydawane wyłącznie wtedy, gdy wytwórca/importer spełnia wymogi Wytycznych UE dotyczących dobrej praktyki wytwarzania (GMP), które zawierają również dedykowane przepisy poświęcone biologicznym produktom leczniczym. Aby sprawdzić zgodność z GMP, wytwórcy i importerzy z obszaru UE są poddawani regularnym kontrolom GMP przeprowadzanym przez organy nadzoru. Właściwe władze krajowe UE dokonują także kontroli wytwórców eksportujących do UE, których siedziba znajduje się poza UE. EMA koordynuje inspekcje związane z naukową oceną leku i prowadzone przez właściwe władze krajowe dotyczące biofarmaceutyków centralnie poddawanych ocenie i dopuszczanych do obrotu na terenie całej Unii Europejskiej. Importerzy, wytwórcy i hurtownicy są zobowiązani przestrzegać standardów dobrej praktyki dystrybucyjnej (GDP). Zgodnie z wytycznymi GDP należy zapewnić właściwe warunki przechowywania i transportu (np. warunki chłodnicze). Hurtownicy są prawnie zobowiązani do posiadania ważnego pozwolenia na dystrybucję hurtową (WDA) wydawanego przez właściwe władze krajowe UE. Hurtowa dystrybucja przez wytwórców, importerów i dystrybutorów w równym stopniu podlega nadzorowi właściwych władz krajowych UE.

Czym leki biologiczne różnią się od leków małocząsteczkowych?

Biofarmaceutyki różnią się od leków małocząsteczkowych na wiele sposobów, w tym na przykład techniką wytwarzania, wielkością oraz złożonością struktury cząsteczki, a także stabilnością. Ponieważ w przypadku przyjmowania doustnego, białka są trawione w układzie pokarmowym, to większość biofarmaceutyków musi być podawana w iniekcji lub wlewie dożylnym. Leki małocząsteczkowe zwykle otrzymuje się na drodze syntezy chemicznej, podczas gdy większość biofarmaceutyków wytwarzana jest przez żywe organizmy jak drobnoustroje lub komórki zwierzęce i oczyszczana w złożonym procesie wytwarzania. Dlatego ich właściwości cechuje naturalna zmienność, stąd biofarmaceutyki definiuje się jako mieszaniny wielu różnych form tego samego białka. Innym źródłem zmienności niektórych biofarmaceutyków jest rodzaj i długość grupy cukrowej lub węglowodanowej dołączonej do szkieletu białkowego (glikozylacja). Leki małocząsteczkowe mają zwykle dobrze zdefiniowaną budowę chemiczną i zwykle mogą zostać podane analizie w celu określenia wszystkich składników. Jest to niemożliwe w wypadku biofarmaceutyków, których naturalna zmienność budowy cząsteczek powoduje, że są trudniejsze do scharakteryzowania niż leki małocząsteczkowe. Większość z nich nie może zostać dokładnie odtworzona nawet z serii na serię tego samego produktu (niezależnie od tego, czy jest to referencyjny produkt leczniczy, czy biopodobny produkt leczniczy). Ta naturalna zmienność wszystkich biofarmaceutyków jest ściśle kontrolowana przez wytwórców oraz organy regulacyjne i musi mieścić się w zaakceptowanych i ustalonych wcześniej granicach. Z uwagi na swój skład i duży ciężar cząsteczkowy. Leki biologiczne mogą być rozpoznawane przez organizm jako „obce” i dlatego mają zdolność do wywoływania niepożądanych reakcji immunologicznych. Z drugiej strony leki chemiczne są zwykle zbyt małe, aby mogły zostać rozpoznane przez układ odpornościowy. Ta zdolność do wywoływania reakcji immunologicznej organizmu (immunogenność) jest obosiecznym mieczem leków biologicznych. Szczepionki swoiście wykorzystują swój potencjał immunogenny, wywołując odpowiedź immunologiczną, dzięki której organizm rozpoznaje i zwalcza substancję „najeźdźcę”. W przypadku niektórych leków opartych na białkach wywoływanie odpowiedzi immunologicznej uważa się za niepożądane. Większość występujących reakcji odpornościowych ma łagodny przebieg i nie wywiera negatywnego wpływu dla pacjenta. Niemniej w rzadkich wypadkach niepożądane reakcje odpornościowe mogą prowadzić do ciężkich i szkodliwych skutków dla zdrowia pacjenta. Na wywoływanie niepożądanej odpowiedzi immunologicznej leczonych pacjentów może wpływać szereg czynników takich jak stan zaawansowania choroby, czynniki związane z lekiem (czynniki związane z procesem wytwarzania i samym produktem), czynniki związane z pacjentem (wiek, płeć, tło genetyczne itp.) oraz z leczeniem (leki stosowane równocześnie, droga podania itd.).

PRZEPISY DOTYCZĄCE LEKÓW BIOLOGICZNYCH, W TYM BIOPODOBNYCH W EUROPIE

Jaka jest ścieżka prawna i regulacyjna w UE?

W Unii Europejskiej wnioski o dopuszczenie do obrotu dotyczące produktów leczniczych uzyskiwanych w procesach biotechnologicznych, w tym biopodobnych produktów leczniczych, są zgodnie z literą prawa rozpatrywane centralnie przez Europejską Agencję Leków (EMA). Komisja Europejska wydaje decyzje dotyczące dopuszczenia tych produktów leczniczych do obrotu w oparciu o opinie naukowe uzyskane z EMA. Otrzymane dopuszczenie do obrotu jest ważne we wszystkich państwach członkowskich UE.

UE jest pierwszym regionem świata, w którym ustanowiono ramy prawne oraz ścieżkę prawną dla „podobnych biologicznych produktów leczniczych”, zwanych częściej „lekami biopodobnymi”. Ramy prawne opracowane w UE stały się inspiracją dla innych krajów świata, w tym Australii, Kanady, Japonii, Turcji, Singapuru, Republiki Południowej Afryki, Tajwanu, USA, a także Światowej Organizacji Zdrowia (WHO). Koncepcja „podobnego biologicznego produktu leczniczego” została przyjęta przez unijne prawodawstwo farmaceutyczne w 2004 r. i weszła w życie w 2005 r. Pierwszy lek biopodobny został zarejestrowany przez Komisję Europejską w 2006 r. W prawodawstwie nie wprowadzono definicji biopodobnego produktu leczniczego jako takiego. Raczej stworzono podwaliny prawne pod „ścieżkę produktów biopodobnych”. Stwierdza się, że „jeżeli biologiczny produkt leczniczy podobny do referencyjnego produktu biologicznego nie spełnia warunków definicji generycznego produktu leczniczego przede wszystkim ze względu na różnice związane z półproduktami lub procesem wytwarzania biologicznego produktu leczniczego w porównaniu z referencyjnym biologicznym produktem leczniczym, należy dostarczyć wyniki właściwych badań przedklinicznych lub badań klinicznych dotyczących tych warunków”. Ponieważ biopodobne produkty lecznicze są biologicznymi produktami leczniczymi, objęte są unijną definicją prawną biologicznego produktu leczniczego. W konsekwencji muszą spełniać ogólne wytyczne naukowe odnoszące się do biologicznych produktów leczniczych i podlegać, jak wszystkie inne biofarmaceutyki, rygorystycznej ocenie dokonywanej przez właściwe organy nadzoru. W roku 2012 EMA zawarła definicję „leku biopodobnego” we własnym dokumencie zawierającym wytyczne dotyczące procedury: „Podobny biologiczny produkt leczniczy zwany także „lekiem biopodobnym” jest produktem podobnym do już zarejestrowanego leku biologicznego, tak zwanego „referencyjnego produktu leczniczego”. Substancją aktywną leku biopodobnego jest znana biologiczna substancja aktywna podobna do tej w referencyjnym produkcie leczniczym. Oczekuje się, że biopodobny produkt leczniczy oraz odpowiedni referencyjny produkt leczniczy mają tożsame profile bezpieczeństwa i skuteczności oraz są zazwyczaj stosowane w leczeniu tych samych schorzeń”. Referencyjny produkt leczniczy, do którego odnosi się wniosek o dopuszczenie do obrotu biopodobnego produktu leczniczego, „jest produktem leczniczym, dla którego na podstawie kompletnej dokumentacji, tj. obejmującej dane dotyczące jakości, badań przedklinicznych i klinicznych, państwo członkowskie lub Komisja Europejska przyznała dopuszczenie do obrotu” i spełnia warunki określone przepisami dla oryginalnego produktu leczniczego. Zgodnie ze swoimi uprawnieniami i aby dostarczyć przemysłowi wskazówek, EMA opracowała nadrzędne i odnoszące się do konkretnych grup produktów wytyczne naukowe dotyczące leków biopodobnych, wypracowując w ten sposób proces rejestracyjny, w ramach którego jest w stanie udzielać dopuszczenia do obrotu dla biopodobnych produktów leczniczych. Te wytyczne są regularnie uaktualniane, aby odpowiadały doświadczeniu zdobywanemu podczas analizy wniosków dotyczących leków biopodobnych i ich rejestracji, a także aby uwzględniały postępy nauki i technologii. Z biopodobnymi produktami leczniczymi związane są także inne wytyczne naukowe, jak wytyczne dotyczące immunogenności i porównywalności. Wszystkie te wytyczne są dostępne na stronie EMA.

Jakie są naukowe podstawy rejestracji leków biopodobnych? Co to jest porównywalność?

Porównywalność referencyjnego i biopodobnego produktu leczniczego jest kluczową zasadą opracowywania leków biopodobnych. Naukowa koncepcja „porównywalności” jest dobrze ugruntowana. Zasady naukowe leżące u podstaw badania porównywalności wymaganego dla zmian procesu produkcyjnego danego biologicznego produktu leczniczego i opracowania biopodobnego produktu leczniczego są takie same. Jednakże, jak zauważyli Weise i wsp. w czasopiśmie naukowym, wymagania dotyczące danych dla biopodobnych produktów leczniczych są wyższe niż dla oceny zmian procesu produkcyjnego danego produktu. „…Należy zauważyć, że badanie porównywalności jest wymagane także dla oryginalnego biologicznego produktu leczniczego, jeżeli dokonywane są zmiany w procesie jego produkcji. Rzeczywiście tego rodzaju zmiany są często wprowadzane w cyklu życia produktu (np. w celu poprawy jakości lub zwiększenia wydajności produktu). W konsekwencji profil jakości produktu biologicznego może ulegać zmianie w trakcie jego cyklu życia, ale ciągle uważa się go za porównywalny z produktem z okresu sprzed wprowadzenia zmian tak długo, jak z wystarczającym prawdopodobieństwem wyklucza się wpływ wprowadzonych zmian na bezpieczeństwo i skuteczność. Zasady naukowe leżące u podstaw badania porównywalności wymaganego dla zmian procesu produkcyjnego danego biologicznego produktu leczniczego i opracowania biopodobnego produktu leczniczego są takie same. Mimo tego wymagania dotyczące danych dla tego ostatniego są wyższe i, przynajmniej na terenie UE, zawsze obejmują badania kliniczne, ponieważ ze względu na całkowicie niezależny proces produkcyjny można oczekiwać pewnych różnic pomiędzy produktem biopodobnym a referencyjnym, zaś możliwego wpływu tych różnic na bezpieczeństwo i skuteczność nie da się przewidzieć wyłącznie na podstawie testów analitycznych…”

Co to jest biopodobieństwo?

„Biopodobieństwo” to termin prawny używany w Unii Europejskiej do oznaczania porównywalności pomiędzy biopodobnym a referencyjnym produktem leczniczym. Dopuszczenie do obrotu biopodobnego produktu leczniczego opiera się na ocenie prowadzonej przez organy nadzoru, czy wnioskodawca wykazał podobieństwo produktu do referencyjnego produktu leczniczego, używając środków wskazanych w „naukowych wytycznych dotyczących leków biopodobnych” opracowanych przez Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP)/EMA. Biopodobne produkty lecznicze systematycznie opracowuje się tak, by były wysoce podobne do referencyjnych produktów medycznych pod względem jakości, bezpieczeństwa i skuteczności.

Opracowywanie leku biopodobnego rozpoczyna się od zdefiniowania charakterystyki cząsteczkowej i parametrów jakościowych profilu docelowego biopodobnego produktu leczniczego oraz jego porównywalności do referencyjnego produktu leczniczego. Dalej następuje badanie porównywalności w szeregu kroków:

1. Krok pierwszy — porównywalność jakościowa (porównywalność fizykochemiczna i biologiczna)

2. Krok drugi — porównywalność przedkliniczna (przedkliniczne badania porównawcze)

3. Krok trzeci — porównywalność kliniczna (kliniczne badania porównawcze)

Porównywalność jakościową ocenia się w odniesieniu do struktury cząsteczkowej oraz funkcjonalności i należy ją wykazać poprzez pełną charakterystykę analityczną, badania wiązania do odpowiednich receptorów i testy biologiczne — wszystkie wykonywane dla leku biopodobnego oraz referencyjnego produktu leczniczego w rygorystyczny, porównywalny sposób. Następnie porównywalność pozakliniczna i kliniczna zapewnia, że jakiekolwiek różnice widoczne na poziomie jakości nie wpływają na bezpieczeństwo i skuteczność biopodobnego produktu leczniczego porównywanego z referencyjnym produktem leczniczym. Badanie porównywalności konsekwentnie opiera się na dokładnym jednoczesnym porównywaniu leku biopodobnego z referencyjnym produktem leczniczym w zakresie jakości, bezpieczeństwa i skuteczności. Każdy wniosek dotyczący biopodobnego produktu leczniczego jest oceniany indywidualnie.

Jakie są naukowe przesłanki ekstrapolacji wskazań?

Biofarmaceutyki mają często więcej niż jedno wskazanie do stosowania. Ekstrapolacja klinicznych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa na inne wskazania leku referencyjnego, które nie zostały specjalnie zbadane podczas fazy klinicznej opracowywania leku biopodobnego jest możliwa na drodze właściwej opinii naukowej w oparciu o całość materiału potwierdzającego porównywalność uzyskanego podczas badania porównywalności. Proces ten obejmuje co najmniej jedno badanie kliniczne prowadzone na najbardziej wrażliwej populacji pacjentów, mierzące najbardziej wrażliwe kliniczne punkty końcowe. Jeżeli główne dowody porównywalności wynikają z farmakodynamiki, zaś dla wnioskowanych wskazań istotne są różne mechanizmy działania (lub istnieje co do tego niepewność), wtedy wnioskodawcy powinni dostarczyć odpowiednie dane wspierające ekstrapolację na wszystkie wnioskowane wskazania do stosowania. Wnioskodawcy zgłaszający biopodobny produkt leczniczy powinni również wzmocnić taką ekstrapolację na podstawie obszernej dostępnej literatury, w tym dotyczącej uczestniczących w procesie receptorów dla antygenu i mechanizmów działania. Nowy produkt leczniczy zostanie zarejestrowany jako biopodobny tylko wtedy, gdy wykazana zostanie jego porównywalność jakościowa, przedkliniczna i kliniczna oraz gdy dla biopodobnego produktu leczniczego uzasadnione jest odnoszenie się do danych uzyskanych podczas długotrwałego stosowania produktu referencyjnego. Zostało to opisane w odpowiedniej literaturze naukowej oraz publicznie dostępnej dokumentacji organów opieki zdrowotnej. Decyzja o akceptacji (lub jej braku) ekstrapolacji na wiele wskazań jest dla każdego przypadku indywidualnie podejmowana przez CHMP/EMA. Nazewnictwo i identyfikacja leków biologicznych, w tym leków biopodobnych Zgodnie z wymogami prawa UE każdy lek musi być opatrzony albo nazwą własną (handlową), albo nazwą substancji czynnej i nazwą firmy/znakiem towarowym. Zarejestrowana nazwa oraz numer serii są konieczne do celów właściwej identyfikacji w wypadkach raportowania niepożądanych działań leku i monitorowania bezpiecznego użycia leku.

Informacja publiczna EMA dotycząca leków biopodobnych Tak jak w wypadku wszelkich innych produktów leczniczych ocenianych pod względem naukowym przez EMA z ramienia Komisji Europejskiej, EMA publikuje zestaw dokumentów dotyczących każdego z biopodobnych produktów leczniczych na swojej stronie internetowej. Część poświęconą lekom biopodobnym można znaleźć w sekcji Special Topics strony EMA. Wskazana powyżej strona zawiera również łącze do listy wszystkich zarejestrowanych w procedurze scentralizowanej leków biopodobnych.

Klikając zarejestrowaną nazwę leku biopodobnego z listy, można odszukać dokumentację zwaną europejskim publicznym raportem oceny produktu leczniczego (EPAR):

– Ulotka (informacyjna) dołączona do opakowania (PIL) oraz charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) znajdują się tam razem jako informacja o produkcie (PI) dostępna we wszystkich językach UE.

– Ulotka (informacyjna) dołączona do opakowania (PIL) zawiera podsumowanie informacji o leku kierowane do pacjentów. Jest on dołączany do każdego opakowania leku.

– Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) zawiera podsumowanie informacji o leku kierowane do pracowników opieki zdrowotnej i jest bardziej szczegółowa niż ulotka dołączana do opakowania, jeżeli chodzi o charakterystykę każdego leku, obejmując właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne, dane przedkliniczne i kliniczne oraz szczegółowe dane farmaceutyczne.

– Raporty oceny, w tym raporty oceny wstępnej i główne zmiany.

– Streszczenie europejskiego publicznego raportu oceny produktu leczniczego (Streszczenie EPAR) kierowane do opinii publicznej, które jest krótkim dokumentem napisanym prostym językiem wyjaśniającym, jak Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) oceniał prowadzone badania, zanim podjął decyzję o zaleceniach dotyczących używania leku.

Nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii

Każde przedsiębiorstwo farmaceutyczne musi mieć wdrożony system nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii używany przez podmiot odpowiedzialny do monitorowania bezpieczeństwa zarejestrowanych produktów medycznych i do wykrywania jakichkolwiek zmian stosunku korzyści do ryzyka. System nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii jest poddawany kontroli przez organy nadzoru. Każda firma musi przedstawić plan zarządzania ryzykiem (UE-RMP), dołączając go do wniosku o dopuszczenie do obrotu. UE-RMP zawiera opisany szczegółowo system zarządzania ryzykiem, który firma wdroży dla danego leku w chwili dopuszczenia do obrotu. UE-RMP opisuje profil bezpieczeństwa leku i wskazuje, jak wytwórca będzie dalej monitorował i uzupełniał wszelkie znane lub potencjalne luki w wiedzy na temat zarówno bezpieczeństwa, jak i skuteczności. UE-RMP opisuje także wszelkie kroki, jakie wnioskodawca zamierza wdrożyć, aby zapobiec lub zminimalizować wszelkie możliwe ryzyko związane z używaniem produktu leczniczego i pomiarem jego skuteczności w praktyce klinicznej. Zgodnie z prawodawstwem unijnym dotyczącym nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii, dopuszczenie do obrotu może być przyznane pod warunkiem przeprowadzenia badań bezpieczeństwa leków po dopuszczeniu do obrotu (PASS) i/lub skuteczności leków po dopuszczeniu do obrotu (PAES). Badania te staną się częścią planu nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii zawartego w UE-RMP. Celem PASS jest identyfikacja, charakterystyka lub ilościowa ocena zagrożenia bezpieczeństwa albo potwierdzenie profilu bezpieczeństwa leku lub pomiar skuteczności środków przewidzianych w planie zarządzania ryzykiem w okresie jego trwania. Immunogenność jest przykładem kluczowego problemu związanego z bezpieczeństwem, dotyczącego wszelkich leków biologicznych, który musi zostać uwzględniony w UE-RMP. PAES będzie wymagany, gdy wystąpią obawy dotyczące niektórych aspektów skuteczności produktu leczniczego, które będą mogły być rozwiane dopiero po wprowadzeniu leku do obrotu. Komisja Europejska w oddzielnych specjalnych aktach prawnych zdefiniuje kolejne sytuacje, w których PAES może być wymagany. UE-RMP dla biopodobnego produktu medycznego jest związany z określonym produktem i musi zostać zaakceptowany przez odpowiednie władze, zanim lek zostanie dopuszczony do obrotu. UE-RMP każdego leku biopodobnego dostępnego na rynku, wraz z informacją dotyczącą RMP zawartą w Raporcie oceny, jest opublikowany na stronie internetowej EMA. UE-RMP dla biopodobnego produktu medycznego musi uwzględniać znany profil bezpieczeństwa referencyjnego produktu leczniczego. Charakterystyka produktu leczniczego oraz ulotka dołączana do opakowania wszystkich produktów będą zawierać standardowy tekst zachęcający pracowników opieki zdrowotnej i pacjentów do zgłaszania wszelkich podejrzewanych zdarzeń niepożądanych za pośrednictwem krajowych systemów raportowania, które powinny pozwalać na różne sposoby składania raportu, w tym raportowanie elektroniczne za pomocą formularzy internetowych. Właściwa identyfikacja leku ma szczególne znaczenie przy zgłaszaniu działania niepożądanego leku (DNL) w odniesieniu do wszystkich leków biologicznych, w tym leków biopodobnych. Dlatego prawodawstwo UE wymaga, aby przy każdym zgłoszeniu działania niepożądanego leku biologicznego w raporcie DNL znalazły się zarejestrowana nazwa leku oraz numer serii. Z tego samego powodu, co znalazło również potwierdzenie w nowym prawodawstwie UE dotyczącym nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii, „Państwa członkowskie za pośrednictwem metod zbierania informacji oraz, gdzie to konieczne, przez kontrolę raportów o podejrzewanych działaniach niepożądanych, powinny zapewnić przedsięwzięcie wszelkich koniecznych środków w celu właściwej identyfikacji jakiegokolwiek biologicznego produktu leczniczego przepisanego, podanego lub sprzedanego na ich terytorium, który jest przedmiotem zgłoszenia o możliwym działaniu niepożądanym z uwzględnieniem nazwy produktu leczniczego (…) i numeru serii”. Nowe prawodawstwo UE dotyczące nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii wdrożyło także nowe podejście polegające na publikowaniu listy leków, które zostaną poddane dodatkowemu monitoringowi w określonym czasie. EMA i państwa członkowskie wspólnie opracują tę udostępnianą publicznie listę. Produkty lecznicze poddane dodatkowemu monitoringowi będą identyfikowane za pomocą czarnego symbolu, zaś do charakterystyki produktu leczniczego i ulotki dołączanej do leku zostanie dodane wyjaśnienie. Komisja Europejska przyjęła kolejne etapy wdrażania nowego prawodawstwa dotyczącego nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii. Opracowano cały zestaw wytycznych dotyczących dobrej praktyki nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii (GVP) przyjęty przez EMA od 2012 r. Wdrożenie nowego prawodawstwa UE w konsekwencji wzmocniło nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii dla wszystkich leków i przyczyniło się do wzrostu przejrzystości, komunikatywności i zaufania.

Leki biologiczne stanowią niezastępowalną część dzisiejszego arsenału medycznego stosowanego w leczeniu różnorodnych ciężkich i wyniszczających chorób. Leki biologiczne są zwykle bardziej kosztowne niż leki małocząsteczkowe i zarządzanie ich stosowaniem stanowi wyzwanie dla płatników.

Podobnie jak oryginalne leki referencyjne, leki biopodobne są zwykle trudniejsze i droższe do opracowania niż generyczne leki małocząsteczkowe. Skutki stosowania leków biologicznych dla budżetu są z roku na rok coraz bardziej obciążające i zarządzanie ich stosowaniem staje się coraz ważniejsze dla płatników. Biopodobne produkty lecznicze mogą stanowić mniej kosztowną alternatywę dla istniejących biologicznych produktów leczniczych, które straciły prawa wyłączne (np. patenty, ochronę danych). Mogą także wzmocnić konkurencję. Skutkiem tego dostępność leków biopodobnych może poprawić dostęp większej liczby pacjentów do leków biologicznych i przyczynić się do finansowej stabilności systemów opieki zdrowotnej. Dzięki temu ich dostępność stanowi gospodarczą korzyść dla systemów opieki zdrowotnej, jednocześnie otwierając nowe możliwości leczenia wypracowane przez postęp w naukach medycznych. Po rejestracji i dopuszczeniu do obrotu leki biopodobne wprowadzają ważny element do istniejącego wyścigu cen na rynku UE. Należy zauważyć, że różnice cen (w chwili publikacji tej informacji na temat uzgodnionego stanowiska) pomiędzy biopodobnymi produktami leczniczymi a ich referencyjnymi produktami leczniczymi nie były tak duże, jak te na rynku klasycznych generycznych leków małocząsteczkowych. Pozostaje obserwować, jak rynek będzie rozwijał się w przyszłości, niemniej oczekuje się, że kilka nowych klas leków biopodobnych zostanie zarejestrowanych w Europie w ciągu kilku najbliższych lat. Zarejestrowane w UE leki biopodobne weszły niemal na każdy rynek UE i w ten sposób stworzyły europejskim lekarzom i ich pacjentom nowe możliwości leczenia. Na skutek dopuszczenia do obrotu leków biopodobnych konkurencja na rynku wzrosła. Patrząc ogólnie, leki biopodobne zaczynają przynosić spodziewane korzyści — dając lekarzom i pacjentom dodatkowe możliwości leczenia, zaś płatnikom szerszy wybór narzędzi, aby lepiej zarządzać wydatkami na służbę zdrowia. Całe dotychczasowe doświadczenie sugeruje, że najważniejsze warunki sprzyjające przyjęciu przez rynek leków biopodobnych są napędzane przez czynniki komercyjne.

Różnice pomiędzy krajowymi systemami opieki zdrowotnej państw członkowskich UE, ich strukturami i procesami wpływają na przyjęcie leków biopodobnych przez rynek. Do tych różnic można zaliczyć wszystkie lub niektóre z następujących:

• Postrzeganie leków biopodobnych przez lekarzy,

• Akceptacja leków biopodobnych przez pacjentów,

• Lokalne warunki cenowe i przepisy refundacyjne,

• Polityka i zasady składania zamówień publicznych,

Dlatego istotne jest, aby lekarze i pacjenci dobrze rozumieli leki biologiczne, w tym leki biopodobne, oraz aby wykazywali zaufanie do stosowania obu rodzajów terapii. Można to osiągnąć przez stworzenie mocnych ram regulacyjnych i efektywne zarządzanie ryzykiem, jawność w odniesieniu do biologicznych produktów medycznych i ciągłą edukację na temat leków biologicznych, w tym leków biopodobnych.

Czy zmiana leku referencyjnego na lek biopodobny (i odwrotnie) jest bezpieczna?

Obecnie dostępnych jest bardzo niewiele opublikowanych danych dotyczących pacjentów, którzy zmieniali biofarmaceutyki podczas leczenia. „Pytania związane z zamianą jednego leku biologicznego na inny, pacjenci winni kierować do swojego lekarza lub farmaceuty”.

Czy leki biopodobne mogą powodować więcej działań niepożądanych niż leki referencyjne?

Nie. Oczekuje się, że zarejestrowany lek biopodobny i odpowiedni lek referencyjny mają tożsame profile bezpieczeństwa i skuteczności, co przekłada się na ten sam poziom działań niepożądanych. Leki biologiczne jako takie mają zdolność do bycia rozpoznawanymi przez organizm jako obce i mogą powodować niepożądane reakcje odpornościowe. Zjawisko to nazywa się immunogennością i jest ono związane z budową i dużym rozmiarem cząsteczek w porównaniu z lekami chemicznymi. Niemniej nie ma dowodów ani przesłanek naukowych, które sugerowałyby, że leki biopodobne będą wywoływać reakcje odpornościowe częściej niż odpowiednie leki referencyjne.

Co powinienem zrobić, jeżeli podejrzewam, że wystąpiło u mnie działanie niepożądane leku?

Jest ważne, aby pacjenci zgłaszali wszelkie podejrzewane działania niepożądane; pomaga to w ciągłej ocenie jakości i bezpieczeństwa leków. Działania niepożądane leków (lub skutki uboczne) mogą wystąpić po długim czasie przyjmowania leku, a nawet po tym, kiedy pacjent przestał już go przyjmować. W pierwszym wypadku, jeżeli pacjent podejrzewa działanie niepożądane ze strony jakiegoś leku lub wydaje mu się, że jest on nieskuteczny, powinien porozmawiać z pracownikiem opieki zdrowotnej — lekarzem prowadzącym lub farmaceutą. W celu zgłoszenia podejrzewanych działań niepożądanych pracownik opieki zdrowotnej powinien prawidłowo zidentyfikować lek i udokumentować nazwę handlową (markę) leku w dokumentacji medycznej pacjenta. Z tego samego powodu pacjent powinien upewnić się, że otrzymał informacje o nazwie handlowej, międzynarodowej niezastrzeżonej nazwie leku (INN), nazwie wytwórcy i numerze serii przepisanego leku.

Źródło: Komisja Europejska