Leki na COVID-19

Tocilizumab

Tocilizumab jest przeciwciałem monoklonalnym hamującym receptor dla interleukiny-6 (IL-6). Badania wykazały, że zakażenie wirusem SARS prowadzi do burzy cytokinowej z uwalnianiem cytokin zapalnych, takich jak IL-6, czynnik martwicy nowotworów α (TNF -α) i IL-12. Dalsze badania przeprowadzone nad MERS-CoV wykazały, że IL-6, IL-1β i IL-8 były podwyższone u tych pacjentów. U pacjentów z potwierdzonym zakażeniem COVID-19, którzy zostali przyjęci na oddział intensywnej terapii, stwierdzono wysoki poziom IL-2, IL-6, IL-7, IL-10, czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF), białka indukowanego interferonem-γ (IP10), białka chemoatrakcyjnego monocytów (MCP1), białka zapalnego makrofagów 1 alfa (MIP1A) oraz TNF-α, co sugeruje możliwość wystąpienia burzy cytokinowej. Pierwsze badanie z udziałem tocilizumabu przeprowadzono w Chinach w lutym 2020 roku. Narodowy Instytut Chorób Zakaźnych zalecał stosowanie tocilizumabu w umiarkowanych lub ciężkich zakażeniach i stężeniu IL-6 >40 pg/mL (lub stężeniu D-dimerów >1000 ng/mL). Nie jest on jednak zalecany przez CDC. W RCT opublikowanym w JAMA, w umiarkowanym do ciężkiego zapaleniu płuc, tocilizumab nie zmniejszał punktacji w skali progresji klinicznej WHO. Odsetek pacjentów z nieinwazyjną lub inwazyjną wentylacją lub zgonem w 14. dniu wynosił 36% w przypadku zwykłej opieki i 24% w przypadku tocilizumabu. Nie zaobserwowano różnic w śmiertelności 28-dniowej. Oznacza to, że tocilizumab mógł zmniejszyć zapotrzebowanie na wentylację mechaniczną i nieinwazyjną lub zgon w 14. dniu, ale nie śmiertelność w 28. dniu. W RCT opublikowanym przez NEJM w październiku 2020 roku, do którego włączono pacjentów spełniających co najmniej dwa z następujących kryteriów: gorączka, nacieki płucne lub konieczność stosowania tlenoterapii w celu utrzymania saturacji tlenem powyżej 92%, stwierdzono, że tocilizumab nie był skuteczny w zapobieganiu intubacji lub zgonowi u umiarkowanie chorych hospitalizowanych pacjentów z Covid-19. Sarilumab, inny antagonista receptora IL-6, był badany w wieloośrodkowym badaniu u hospitalizowanych pacjentów z ciężką postacią COVID-19. Stwierdzono, że po 28 dniach poprawa kliniczna i śmiertelność w ciężkiej postaci COVID-19 nie różniły się istotnie między sarilumabem a standardem opieki. Wstępne wyniki badania Randomized, Embedded, Multifactorial Adaptive Platform Trial for Community-Acquired Pneumonia (REMAP-CAP) zostały opublikowane w nierecenzowanym raporcie. REMAP-CAP jest największym dotychczas badaniem dotyczącym stosowania inhibitorów IL-6 w COVID-19. W lutym 2021 roku, po zapoznaniu się z wynikami badania REMAP-CAP i innych badań, panel NIH zmienił zalecenia dotyczące stosowania tocilizumabu i sarilumabu, stwierdzając, że nie ma wystarczających danych, aby zalecić stosowanie tych leków lub ich odrzucenie. Biorąc jednak pod uwagę badanie REMAP-CAP, niektórzy członkowie sugerowali podawanie pojedynczej dawki tocilizumabu (8 mg/kg rzeczywistej masy ciała, maksymalnie 800 mg) jako dodatku do deksametazonu u chorych na OIT, którzy mają duże zapotrzebowanie na tlen/inwazyjną i nieinwazyjną wentylację mechaniczną i wykazują szybką progresję niewydolności oddechowej. Liczba pacjentów otrzymujących sarilumab w badaniu REMAP-CAP była zbyt mała, aby ocenić skuteczność.

Osocze rekonwalescentów

Istniała hipoteza, że osocze pobrane od osób, które wyzdrowiały po Covid-19 może zawierać przeciwciała przeciwko SARS-CoV-2, które mogą być wykorzystane jako narzędzie leczenia. W Chinach przeprowadzono serię przypadków, w której wybrano 5 krytycznie chorych pacjentów z potwierdzonym Covid-19 i zespołem ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Otrzymali oni dwie kolejne transfuzje od 200 mL do 250 mL osocza rekonwalescencyjnego (całkowita dawka: 400 mL) z mianem swoistych przeciwciał (IgG) przeciwko SARS-CoV-2 powyżej 1:1000. Po otrzymaniu osocza u pacjentów zmniejszyła się punktacja w skali SOFA i poprawiły się parametry wentylacyjne pacjentów (stosunek pO2/FiO2), a wiremia zmniejszyła się do 12. dnia. ARDS ustąpił u czterech pacjentów do 12. dnia, a trzech zostało odłączonych od respiratora w ciągu 2 tygodni. Konieczne są dalsze badania nad skutecznością osocza rekonwalescencyjnego. FDA zachęca do oddawania osocza osoby, które w pełni powróciły do zdrowia po przebyciu COVID-19 przez co najmniej dwa tygodnie. FDA wydała wytyczne zawierające zalecenia dla świadczeniodawców i badaczy dotyczące podawania i badania osocza rekonwalescencyjnego COVID-19 podczas sytuacji zagrożenia zdrowia publicznego. FDA wydała EUA dla osocza rekonwalescencyjnego w dniu 23 sierpnia 2020 r., chociaż osocze rekonwalescencyjne nie wykazało zatrzymania progresji do ciężkiej COVID-19 lub śmiertelności z wszystkich przyczyn w badaniu PLACID. W badaniu opublikowanym w NEJM w listopadzie 2020 roku, u 228 pacjentów otrzymujących osocze rekonwalescencyjne i 105 otrzymujących placebo w ciągu 30 dni, nie stwierdzono istotnej różnicy w rozkładzie wyników klinicznych (iloraz szans [OR], 0,83 (95% CI, 0,52-1,35; P = 0,46). Śmiertelność w grupie otrzymującej osocze wynosiła 10,96% w porównaniu z 11,43% w grupie placebo [różnica ryzyka 0,46% punktów (95% CI, -7,8 do 6,8).

Favipirowir

Favipiravir (FPV) jest nukleotydem purynowym, który hamuje wirusową polimerazę RNA. Początkowo był stosowany przeciwko wirusowi Ebola, ale później stwierdzono, że wykazuje aktywność in vitro przeciwko innym wirusom RNA. Stwierdzono, że EC50 (stężenie leku, które daje pół-maksymalną odpowiedź) FPV przeciwko SARS-CoV-2 in vitro w komórkach Vero E6 wynosi 61,88 μM/L. W jednym z badań analizowano wpływ FPV vs. lopinawir/rytonawir w leczeniu COVID-19. FPV był niezależnie związany z szybszym klirensem wirusów i większym odsetkiem poprawy w badaniach obrazowych klatki piersiowej. Wyniki te sugerują, że FPV ma znacząco lepsze efekty leczenia COVID-19 pod względem progresji choroby i klirensu wirusowego w porównaniu z lopinawirem/rytonawirem. W RCT na pacjentach z umiarkowaną lub ciężką postacią COVID, FPV porównywano z umifenowirem (Arbidol), mierząc poprawę stanu klinicznego po 7 dniach. Wyniki nie wykazały istotnych różnic pomiędzy tymi dwiema grupami. Obecnie nie ma zaleceń dotyczących stosowania FPV u pacjentów z Covid-19. Podobnie jak połączenie HCQ i lopinawiru/rytonawiru, również powoduje wydłużenie odstępu QT.

Rybawiryna

Rybawiryna, analog guaniny, hamuje wirusową polimerazę RNA zależną od RNA (RdRp). Wykazuje ona udowodnioną aktywność wobec wielu koronawirusów, ale w przypadku stosowania jej wobec SARS-CoV stwierdzono mniejszą skuteczność in vitro, wymagającą większych dawek w terapii skojarzonej. W przypadku stosowania jej z interferonem w leczeniu MERS-CoV nie zaobserwowano korzyści pod względem wyników klinicznych ani szybkości usuwania wirusa. Rybawiryna powoduje również zależną od dawki toksyczność hematologiczną i wzrost transaminaz, gdy jest stosowana u pacjentów z SARS, a będąc teratogenem, jest przeciwwskazana w ciąży. Ostatnie badanie wykazało, że rybawiryna nie jest związana z lepszym czasem negatywnej konwersji dla testu SARS-CoV-2 i nie jest związana z poprawą śmiertelności. Ze względu na brak udowodnionej skuteczności wobec innych koronawirusów i wysoki profil toksyczności rybawiryna ma ograniczoną rolę w leczeniu Covid-19. Jednak jego połączenie z innymi lekami przeciwwirusowymi jest próbowane w badaniu SEV, którego wyniki nie zostały jeszcze opublikowane.

Interferony

Badania z interferonem-β wykazały jego aktywność w zwalczaniu MERS. Większość badań dotyczyła terapii skojarzonej z lopinawirem/rytonawirem lub rybawiryną. Nie było jednak konkretnych dowodów wskazujących na jego działanie na SARS- CoV-2 in-vitro, a brak badań klinicznych wyklucza uzasadnienie jego stosowania u pacjentów z Covid-19 i dlatego nie ma zaleceń dotyczących jego stosowania. W jednym z badań wykazano, że wczesna potrójna terapia przeciwwirusowa lopinawirem/rytonawirem, rybawiryną i interferonem beta-1b była bezpieczna i lepsza od samej kombinacji lopinawir-rytonawir w łagodzeniu objawów i skracaniu czasu wydalania wirusa oraz pobytu w szpitalu u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego COVID-19. W badaniu z zastosowaniem interferonu β-1a czas trwania odpowiedzi klinicznej nie różnił się istotnie między grupą otrzymującą interferon a grupą kontrolną (odpowiednio 9,7 ± 5,8 vs. 8,3 ± 4,9 dnia, P = 0,95). W 14. dniu wypisano 66,7% w porównaniu z 43,6% pacjentów odpowiednio w grupie interferonu i grupie kontrolnej (OR, 2,5; 95% CI, 1,05-6,37). 28-dniowa śmiertelność ogólna była istotnie mniejsza w grupie otrzymującej interferon niż w grupie kontrolnej (odpowiednio 19% i 43,6%, P = 0,015). Wczesne podanie interferonu istotnie zmniejszyło śmiertelność (OR, 13,5; 95% CI, 1,5-1,18). W innym badaniu z interferonem β-1b wykazano jego skuteczność w skracaniu czasu poprawy klinicznej bez poważnych zdarzeń niepożądanych u chorych z ciężką postacią COVID-19. Po podaniu interferonu β-1b zmniejszyła się również liczba przyjęć na oddział intensywnej terapii oraz zapotrzebowanie na wentylację inwazyjną. W The Lancet Respiratory Medicine przedstawiono wyniki RCT nebulizowanego interferonu beta-1a u 101 dorosłych hospitalizowanych z COVID-19. Wykazano większe szanse na poprawę kliniczną niż w przypadku placebo (OR 2-32 [95% CI 1-07-5-04]; p = 0-03). Nie stwierdzono istotnej różnicy w zakresie szans na wypisanie ze szpitala do 28. dnia. Ostatnio w badaniu SOLIDARITY również nie wykazano korzyści z terapii interferonem.

Kortykosteroidy

ARDS jest główną przyczyną śmiertelności w zapaleniu płuc typu Covid-19. Burza cytokinowa odgrywa kluczową rolę w patogenezie ARDS u chorych z Covid-19 i dlatego immunosupresja może mieć znaczenie w leczeniu tych chorych. Glukokortykoidy modyfikują uszkodzenie płuc wywołane zapaleniem i w ten sposób mogą zmieniać progresję do niewydolności oddechowej i zgonu. Badania nad SARS i MERS wykazały, że kortykosteroidy nie poprawiły ogólnego przeżycia, ale wykazały opóźnione usuwanie wirusa z dróg oddechowych i inne powikłania związane ze steroidami, takie jak hiperglikemia i psychoza. Retrospektywne badanie przeprowadzono na grupie Covid-19 pacjentów w Chinach, u których rozwinął się ARDS. Ci, którzy otrzymywali steroidy mieli niższy wskaźnik zgonów w porównaniu z tymi, którzy nie otrzymywali steroidów. W innym badaniu u pacjentów bez ARDS leczenie kortykosteroidami nie miało wpływu na czas usunięcia wirusa, długość pobytu w szpitalu ani czas trwania objawów w łagodnym COVID-19. W innym badaniu stwierdzono, że wczesne zastosowanie kortykosteroidu w małej dawce poprawia efekt leczenia, objawiający się poprawą niedotlenienia i gorączki, skróceniem przebiegu choroby i przyspieszeniem wchłaniania ogniska. Steroidy są obecnie jedyną terapią wykazującą korzyść w zakresie śmiertelności w ciężkiej chorobie COVID-19. W badaniu RECOVERY stwierdzono, że deksametazon w dawce 6 mg podawany raz na dobę przez okres do 10 dni zmniejsza 28-dniową śmiertelność u chorych z COVID-19 wymagających wsparcia oddechowego. Należy jednak podjąć ostrożną decyzję co do stopnia ciężkości choroby, ponieważ pacjenci niewymagający tlenu nie odnieśli korzyści, a kortykosteroidoterapia mogła im zaszkodzić. W grupie leczonej deksametazonem częstość występowania zgonów była mniejsza niż w grupie objętej zwykłą opieką wśród pacjentów otrzymujących inwazyjną wentylację mechaniczną (29,3% vs. 41,4%; rate ratio, 0,64; 95% CI, 0,51-0,81) oraz otrzymujących tlen bez inwazyjnej wentylacji mechanicznej (23,3% vs. 26,2%; rate ratio, 0,82; 95% CI, 0,72-0,94). Nie wykazano korzyści wśród osób, które w momencie randomizacji nie otrzymywały wsparcia oddechowego (17,8% vs. 14,0%, rate ratio, 1,19; 95% CI, 0,91-1,55). Kolejne RCT również to potwierdziły. W związku z tym wszystkie wytyczne zalecały steroidy jako terapię pierwszego rzutu w ciężkiej postaci COVID-19. W odpowiednim czasie zostanie udzielona odpowiedź na pytanie o dawkę, drogę i czas trwania terapii.