Największe plajty w badaniach klinicznych

Ostatnia aktualizacja 28 lipca 2022

Różnorodne dane pokazują, że badania i rozwój nowego leku wymagają obecnie co najmniej 500 mln USD do nawet 5 mld USD, a średni koszt badań i rozwoju światowych firm biofarmaceutycznych w 2021 r. wyniósł 2 mld USD. Wysoki koszt inwestycji nie zmienił faktu, że około 90% nowych projektów badawczo-rozwojowych nad lekami na świecie co roku kończy się niepowodzeniem na etapie badań klinicznych z powodu braku skuteczności klinicznej. Jeśli niepowodzenie takie spotyka giganta farmaceutycznego o zdywersyfikowanych produktach i usługach to pół biedy, gorzej takie niepowodzenia przechodzą mniejsze ale ambitne jednostki. Serwis Fierce Biotech podsumował niedawno największe niepowodzenia kliniczne w 2021 roku.

Wśród nich znalazły się preparaty zawierające substancje małocząsteczkowe, przeciwciała i inne leki biologiczne, oligonukleotydy antysensowne oraz szczepionki. Wśród zaangażowanych firm są zarówno małe firmy biotechnologiczne, jak i duże międzynarodowe koncerny farmaceutyczne. Współpraca z międzynarodowymi gigantami warta jest wiele miliardów dolarów, a w przygotowaniu są duże przejęcia i leki nowej generacji o wielkiej wadze, z którymi wiąże się duże nadzieje.

Porównując przypadki z 2020 r. lub wcześniejsze, wśród niepowodzeń regularnie pojawiają się leki, z którymi trudno było sobie poradzić, takie jak szczepionki przeciwko HIV, leki na choroby układu odpornościowego/zapalnego, leki na choroby neurodegeneracyjne itp. W przeciwieństwie do wcześniejszych badań, znacznie wzrósł odsetek niepowodzeń badań klinicznych związanych z badaniami COVID-19 z powodu nowej pandemii wirusa koronowego.

• Johnson & Johnson i Ad26.Mos4

Wskazania: HIV

Szczepionka przeciwko HIV jest uważana za najskuteczniejszy sposób zapobiegania AIDS, ale jej opracowanie stanowi jedno z najtrudniejszych wyzwań w dziedzinie opracowywania nowych leków. Przemysł biofarmaceutyczny również ma nadzieję na interwencję, która uchroniłaby miliony ludzi na całym świecie przed zakażeniem wirusem HIV, ale powtarzające się niepowodzenia w badaniach klinicznych stale przekreślają nadzieje na taką interwencję.

Wśród 10 największych niepowodzeń badań klinicznych w 2020 r. znalazły się dane z badania klinicznego ALVAC-HIV/AIDSVAX B/E prowadzonego przez firmy GSK i Sanofi, uważanego niegdyś za wiodącego na świecie skojarzonego kandydata na szczepionkę przeciwko HIV, które zakończyło się niepowodzeniem, ponieważ nie zapewniało dodatkowej ochrony przed HIV w porównaniu z placebo.

W tym momencie pałeczka rozwoju przeszła w ręce firmy Johnson & Johnson i jej partnerów akademickich, którzy prowadzili badania kliniczne nad szczepem Ad26.Mos4, łączącym fragmenty wielu szczepów HIV w celu stymulowania szerokiej odpowiedzi immunologicznej.W 2021 r. firma Johnson & Johnson opublikowała dane z badań klinicznych nad szczepem Ad26.Mos4. Podobnie jak w przypadku nieudanych prób klinicznych szczepionek przeciwko HIV firm GSK i Sanofi w 2020 roku, również próby kliniczne szczepionki Johnson & Johnson Ad26.Mos4 zakończyły się niepowodzeniem.

Firma Johnson & Johnson przeprowadziła wcześniej rekrutację około 2600 młodych kobiet w pięciu krajach Afryki Subsaharyjskiej, którym losowo przydzielono do czterech dawek szczepionki lub placebo w ciągu jednego roku. Naukowcy obliczyli skuteczność szczepionki w badaniu klinicznym fazy 2B, analizując liczbę osób w każdej kohorcie, które zachorowały na HIV w okresie od 7 miesiąca (miesiąc po podaniu trzeciej dawki) do 24 miesiąca.

Analiza wykazała, że 63 osoby w grupie placebo zachorowały na HIV, a 51 w nieco mniej licznej grupie szczepionej. Firma Johnson & Johnson obliczyła skuteczność ochronną szczepionki na 25,2% i chociaż szczepionka była ogólnie dobrze tolerowana, skuteczność ochronna była zbyt niska, aby można było prowadzić dalsze badania, dlatego firma Johnson & Johnson zaprzestała prac nad szczepionką.

Mimo że badanie zakończyło się niepowodzeniem, firma Johnson & Johnson nie zaprzestała prac nad szczepionką przeciwko AIDS i kontynuowała prace nad różnymi kombinacjami szczepionek przeciwko AIDS. Firma Johnson & Johnson prowadzi nabór mężczyzn mających kontakty seksualne z mężczyznami oraz osób transpłciowych do badań klinicznych III fazy w obu Amerykach i Europie, gdzie, jak twierdzi, szczep przenoszący wirusa jest inny niż w Afryce Subsaharyjskiej, a podstawowym terminem zakończenia badań klinicznych jest rok 2024.

Podczas gdy szczepionka przeciw adenowirusom firmy Johnson & Johnson może zakończyć się niepowodzeniem, sukces szczepionki firmy Pfizer /BioNTech i Moderna z nowym koronowym mRNA wzbudził oczekiwania, że z HIV będzie można walczyć w ten sam sposób.

Na początku 2021 roku firma Moderna ogłosiła, że opracowana przez nią eksperymentalna szczepionka przeciwko HIV oparta na mRNA wywołała u małp produkcję neutralizujących przeciwciał przeciwko wirusom podobnym do HIV, co dało nową nadzieję badaniom nad szczepionką przeciwko HIV.

Mówi się, że podejście firmy Moderna różni się od poprzednich szczepionek przeciwko AIDS tym, że podczas gdy w badaniu firmy Johnson & Johnson sprawdzano, czy przeciwciała nieneutralizujące mogą wywołać ochronę przed AIDS, szczepionka Moderna z mRNA ma na celu wytworzenie przeciwciał szeroko neutralizujących wirusa, które uniemożliwiają HIV wniknięcie do komórek.

• GSK-Merck i bintrafusp alfa

Wskazania: różnorodne guzy lite

W lutym 2019 r. firmy GSK i Merck podpisały globalną umowę o współpracy rozwojowej o wartości 4,2 mld USD w celu przyspieszenia prac nad lekiem Bintrafusp alfa stosowanym w chorobach nowotworowych opornych na leczenie, dwufunkcyjnym białkiem fuzyjnym łączącym działanie anty-PD-L1 i hamowanie TGF-β. konkurentem dla leku Keytruda.

Przyjmuje się, że jest to pierwsza w swoim rodzaju dwufunkcyjna immunoterapia, która blokuje zarówno szlaki immunosupresyjne TGF-β, jak i PD-L1 w mikrośrodowisku guza, uwalniając układ odpornościowy od stanu zahamowania i zwiększając zdolność układu odpornościowego do zabijania komórek nowotworowych i kontrolowania wzrostu guza poprzez potencjalne przywrócenie i wzmocnienie odpowiedzi przeciwnowotworowej.

Jednak w czterech kolejnych badaniach klinicznych prowadzonych od 2021 r. lek Bintrafusp alfa uznano za nieskuteczny.

W dniu 30 września ubiegłego roku firma Merck ogłosiła, że osiągnęła porozumienie z firmą GSK w sprawie zakończenia współpracy nad bintrafusp alfa (M7824).

Zakończenie współpracy sprawia, że przyszłość bintrafusp alfa również pozostaje niepewna.

W połowie stycznia 2021 r. zakończono badanie II fazy (NCT03436563) leku Bintrafusp alfa w leczeniu pacjentów z wysoce niestabilnymi (MSI-H)/defektywnymi naprawami niedopasowania (dMMR) guzami litymi, u których nastąpiła progresja choroby po zastosowaniu inhibitora punktu kontrolnego układu odpornościowego (ICB). Badanie to ostatecznie zakończyło się niepowodzeniem, ponieważ nie wykazało aktywności przeciwnowotworowej.

Pod koniec stycznia ubiegłego roku Niezależny Komitet Monitorowania Danych (IDMC) zalecił również wstrzymanie badania klinicznego INTR @PID Lung 037 dotyczącego terapii w niedrobnokomórkowym raku płuca, ponieważ jest mało prawdopodobne, aby badanie osiągnęło współrzędny punkt końcowy, jakim jest przeżycie wolne od progresji choroby (PFS). Wydaje się, że niepowodzenie tego badania zakończyło również możliwość konkurowania leku Bintrafusp alfa z produktem Keytruda.

W marcu 2021 r. w badaniu II fazy INTR@PID BTC 047 z zastosowaniem samego leku Bintrafusp alfa w leczeniu drugiej linii miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka dróg żółciowych (BTC) ponownie nie osiągnięto pierwotnego punktu końcowego i badanie musiało zostać ponownie przerwane.

Tak było do czasu, gdy czwarte badanie kliniczne zakończyło się niepowodzeniem. W dniu 23 sierpnia ubiegłego roku firma Merck ogłosiła, że podjęła decyzję o zakończeniu badania II fazy INTR@PID BTC 055 na podstawie przeglądu danych przeprowadzonego przez niezależny komitet monitorujący dane. Badanie zostało zaprojektowane w celu oceny leku Bintrafusp alfa (M7824) w skojarzeniu z gemcytabiną i cisplatyną w leczeniu pierwszej linii pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem dróg żółciowych (BTC).

Niepowodzenie czwartego badania klinicznego fazy II/III w ciągu roku, kończącego prace rozwojowe w tej dziedzinie, postawiło pod znakiem zapytania możliwość pomyślnego rozwoju leku Bintrafusp alfa.

• Szczepionka i terapia COVID-19

Wskazania: COVID-19

Światowa pandemia neokoronowego zapalenia płuc z jednej strony pokazała “skuteczność mobilizacji na dużą skalę badań biofarmaceutycznych i prac rozwojowych”, ale z drugiej strony obnażyła wysokie ryzyka związane z opracowywaniem leków.

Szczepionki COVID-19 dopuszczone obecnie do obrotu na całym świecie obejmują szeroki zakres technologii: od tradycyjnych żywych atenuowanych szczepionek wirusowych i białkowych po najnowocześniejsze produkty oparte na mRNA. W międzyczasie wykazano, że szereg leków drobnocząsteczkowych i przeciwciał łagodzi wpływ wirusa na pacjentów, co pozwala im uniknąć hospitalizacji i zwiększa ich szanse na przeżycie.

Jednak za każdym sukcesem kryją się liczne porażki. W ciągu ostatniego roku firmy biofarmaceutyczne na całym świecie doświadczyły takich niepowodzeń w pracach nad lekami zwalczającymi nowego koronawirusa.

Na przykład firma CureVac miała nadzieję dołączyć do grona firm produkujących szczepionki COVID-19, wprowadzając CVnCoV oparty na mRNA, ale po tym, jak w badaniu III fazy z udziałem 40 000 pacjentów szczepionka wykazała jedynie 48-procentową ochronę, wycofała swój wniosek o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu i postanowiła połączyć siły z firmą GSK w celu opracowania szczepionki mRNA drugiej generacji.

Firma Merck Sharp & Dohme (MSD), jeden z czterech największych producentów szczepionek na świecie, ogłosiła w styczniu ubiegłego roku, że zaprzestanie prac nad szczepionkami V590 i V591 przeciwko SARS-CoV-2 / COVID-19 i zamierza skoncentrować swoją strategię badań nad szczepionkami przeciwko SARS-CoV-2 / COVID-19 oraz zdolności produkcyjne na dwóch nowych kandydatach do leczenia.

Przyjmuje się, że decyzja ta została podjęta na podstawie wyników przeglądu przeprowadzonego przez firmę Merck Sharp & Dohme, dotyczącego danych z badań klinicznych fazy 1 obu badanych szczepionek. W tych badaniach zarówno szczepionka V590, jak i V591 były ogólnie dobrze tolerowane, ale ich odpowiedzi immunologiczne były mniej skuteczne niż te zgłaszane po zakażeniu naturalnym i po zastosowaniu innych szczepionek przeciwko SARS-CoV-2 / COVID-19.

Przed wprowadzeniem szczepionki przeciwko rzekomemu zapaleniu płuc istniały duże nadzieje na wykorzystanie osocza odzyskanego od chorych na rzekome zapalenie płuc, ale wyniki badań klinicznych były rozczarowujące20. W kwietniu 2021 r. firma Takeda Pharmaceuticals ogłosiła niepowodzenie swojego programu lekowego New Crown – w badaniu klinicznym III fazy terapii osoczopochodnej na zapalenie płuc New Crown, opracowanym przez konsorcjum światowych gigantów w dziedzinie preparatów krwiopochodnych, w tym CSL Behring, Biotest i BPL, nie osiągnięto pierwotnego punktu końcowego.

Z powodzeniem wprowadzono na rynek Paxlovid firmy Pfizer oraz Molnupiravir firmy Merck Sharp & Dohme, doustne leki przeciwwirusowe dla pacjentów ambulatoryjnych. Jednak wyniki badania II fazy AT-527 przeprowadzonego przez firmy Roche i Atea Pharmaceuticals nie były zadowalające. Pomimo to lek wszedł do III fazy badań klinicznych, a firma Roche ogłosiła wycofanie się z partnerstwa, po wpłaceniu zaliczki w wysokości 350 mln USD.

• Galapagos – Gilead w zakresie GLPG3970

Wskazania: reumatoidalne zapalenie stawów/wrzodziejące zapalenie jelita grubego

Rok 2021 okazuje się być kolejnym trudnym rokiem dla firmy Galapagos i jej partnera strategicznego, firmy Gilead.

Po nikłych nadziejach na zatwierdzenie przez FDA filgotinibu, leku na reumatoidalne zapalenie stawów, opracowanego wcześniej przez firmę Gilead we współpracy z firmą Galapagos, oraz po zakończeniu badania III fazy ISABELA innego leku opracowanego w ramach współpracy, ziritaxestatu, u pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc (IPF), wyniki badań klinicznych innego kandydata, inhibitora SIK2/3 GLPG3970, również były niezadowalające.

Ostatnie postępy w programie Toledo, dotyczącym wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i reumatoidalnego zapalenia stawów, przedstawione przez Galapagos w lipcu ubiegłego roku, były rozczarowujące. Wyniki programu Galapagos dla pacjentów z łuszczycą były jednak bardziej pozytywne, a główny atut programu wykazał “pozytywne sygnały dotyczące wyników klinicznych”.

Projekt Toledo ma na celu zbadanie inhibitorów małych cząsteczek o różnych selektywnych celach SIK w szerokim zakresie chorób autoimmunologicznych. Najbardziej zaawansowaną cząsteczką jest inhibitor SIK2/3 GLPG3970, a Galapagos informuje, że w fazie rozwoju przedklinicznego znajdują się dwa inne związki, które wykazują działanie hamujące SIK2/3.

W badaniu SEA TURTLE fazy IIa, do którego włączono 31 pacjentów z umiarkowanie lub ciężko aktywnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego z alergią na leki biologiczne, zaobserwowano wprawdzie pozytywne sygnały u osób otrzymujących GLPG3970, ale nie przekładały się one na różnicę w porównaniu z placebo pod względem zmiany w stosunku do wartości wyjściowej całkowitej punktacji w skali Mayo Clinic. Firma zauważyła jednak, że siedmiu z 18 pacjentów leczonych produktem GLPG3970, u których wykonano endoskopię w szóstym tygodniu, spełniało kryteria poprawy endoskopowej, w porównaniu z jednym z dziewięciu pacjentów w grupie placebo.

Wcześniejsze analizy sugerowały, że partnerstwo firmy Gilead z firmą Galapagos o wartości prawie 5 mld USD w 2019 r. było najbardziej nieudaną transakcją w ostatnich latach, a planowane 10-letnie partnerstwo obu firm może zostać zakończone wcześniej.

• Biogen i gosuranemab

Wskazania: choroba Alzheimera

W dniu 7 czerwca ubiegłego roku FDA zatwierdziła opracowane przez firmę Biogen przeciwciało monoklonalne Aducanumab przeciwko amyloidowi beta (Aβ) do leczenia choroby Alzheimera.

Zaledwie tydzień później, 16 czerwca, Biogen ogłosił, że jego inny produkt na chorobę Alzheimera, przeciwciało monoklonalne przeciwko białku tau Gosuranemab (BIIB092), nie przeszedł pomyślnie badania klinicznego II fazy (TANGO), nie osiągając pierwszorzędowych i eksploracyjnych punktów końcowych w zakresie skuteczności, ale był ogólnie dobrze tolerowany, a wyniki w zakresie bezpieczeństwa były zgodne z wcześniejszymi badaniami tej cząsteczki.

TANGO było trwającym 78 tygodni, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniem z udziałem grup równoległych, mającym na celu ocenę różnic w skuteczności i bezpieczeństwie stosowania gosuranemabu i placebo u pacjentów (n=654) z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi (MCI) spowodowanymi chorobą Alzheimera i łagodną chorobą Alzheimera.

Pierwszorzędowy punkt końcowy

Wyniki badania sumy punktów w skali CDR-SB (Clinical Dementia Rating Scale Boxes) w 78. tygodniu nie różniły się istotnie od wyników placebo.

Eksploracyjny punkt końcowy skuteczności

Nie stwierdzono korzyści z leczenia w skali Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-Cog 13), w skali Alzheimer’s Disease Cooperative Study Activities of Daily Living (ADCS-ADL), w skali Brief Mental State Examination (MMSE) oraz w kwestionariuszu oceny funkcjonalnej (FAQ).

Gosuranemab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG4 skierowanym przeciwko N-końcowemu białku tau (eTau). gosuranemab został po raz pierwszy opracowany przez firmę iPierian do badań klinicznych jako potencjalny lek w leczeniu choroby Alzheimera, otępienia czołowo-skroniowego i postępującego porażenia nadjądrowego (PSP). W 2014 r. firma iPierian Gosuranemab został przejęty przez firmę Bristol Myers Squibb (BMS) za 725 mln USD i wszedł do linii produkcyjnej tej firmy, a w 2017 r. został przeniesiony do Biogen Health. W ubiegłym roku firma Biogen ogłosiła wstrzymanie prac rozwojowych nad lekiem PSP po niepowodzeniu badania klinicznego II fazy PASSPORT, dotyczącego leczenia postępującego porażenia nadjądrowego (PSP). Po niepowodzeniu badania klinicznego II fazy w chorobie Alzheimera firma Biogen ogłosiła wstrzymanie prac rozwojowych nad lekiem Gosuranemab.

Nie oznacza to jednak końca leków zwalczających mechanizm działania białka tau w chorobie Alzheimera. 14 czerwca ubiegłego roku w czasopiśmie Nature Aging opublikowano opracowanie AADvac1, aktywnej szczepionki peptydowej opracowanej przez firmę Axon Neuroscience, ukierunkowanej na działanie białka tau, która uzyskała pozytywne wyniki kliniczne II fazy, spełniając pierwszorzędowy punkt końcowy i kluczowe drugorzędowe punkty końcowe, osiągając znaczącą poprawę w zakresie markerów i funkcji oraz będąc bezpiecznie tolerowaną, co być może wyznacza nowy kierunek dla leków zwalczających mechanizm działania białka tau.

• Novartis i ligelizumab

Wskazania: przewlekła pokrzywka spontaniczna

Pod koniec 2021 r. firma Novartis ogłosiła kluczowe wyniki dwóch badań III fazy PEARL 1 i PEARL 2 dotyczących ligelizumabu w przewlekłej pokrzywce spontanicznej (CSU), które wykazały, że ligelizumab wykazał wyższą skuteczność w porównaniu z placebo w 12. tygodniu, ale nie wykazał wyższej skuteczności w porównaniu z omalizumabem i nie osiągnął pierwszorzędowego punktu końcowego.

Ligelizumab (QGE031) jest przeciwciałem monoklonalnym nowej generacji przeciwko immunoglobulinie E (IgE), opracowanym przez firmę Novartis, które wiąże IgE z wysokim powinowactwem i działa poprzez blokowanie szlaku IgE/FcεRI, kluczowego czynnika procesu zapalnego w chorobach alergicznych. Dzięki większej selektywności i innym miejscom wiązania w porównaniu z omalizumabem, Ligelizumab ma stać się nowym standardem leczenia.

Ligelizumab otrzymał wcześniej status FDA Breakthrough Therapy w styczniu 2021 r. i jest pierwszym lekiem, który uzyskał status FDA Breakthrough Therapy w kategorii leków przeciwhistaminowych H1 w leczeniu nieadekwatnie reagującej przewlekłej pokrzywki spontanicznej. W badaniu fazy IIb z oceną dawki u pacjentów z przewlekłą pokrzywką spontaniczną o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, więcej osób w grupie z ligelizumabem uzyskało całkowitą remisję pokrzywki niż w grupie z omalizumabem (51% vs. 26%).

Firma Novartis wprowadziła na rynek ligelizumab jako kontynuację wartego 1,4 miliarda dolarów leku Xolair, stosowanego w leczeniu ciężkiej astmy alergicznej i przewlekłej pokrzywki spontanicznej (CSU). Niektórzy analitycy widzą dla ligelizumabu maksymalny potencjał sprzedaży w wysokości 1,5 mld USD.

• Takeda i pevonedistat

Wskazania: zespoły mielodysplastyczne i ostra białaczka szpikowa

Pevonedistat to pierwszy na świecie (FIC) inhibitor enzymu aktywującego NEDD8 (NAE) firmy Takeda Pharmaceuticals, który powoduje śmierć komórek nowotworowych poprzez zaburzenie proteostazy. W badaniach II fazy dotyczących leczenia pacjentów z HR-MDS, CMML wysokiego ryzyka (HR-CMML) i AML, a także w badaniach I fazy dotyczących leczenia pacjentów z AML, pevonedistat wykazał obiecującą aktywność kliniczną w połączeniu z azacytydyną. pod koniec lipca 2020 r. FDA przyznała pevonedistatowi oznaczenie terapii przełomowej w leczeniu pacjentów z HR-MDS.

Analitycy spodziewali się, że pierwsza fala nowych leków firmy Takeda Pharmaceutical zostanie zatwierdzona między 2020 a 2024 rokiem, a ich potencjał sprzedaży wyniesie do 10 mld USD. Takeda widzi maksymalny potencjał sprzedaży pevonedistatu na poziomie około 800 mln USD rocznie.

Jednak we wrześniu ubiegłego roku firma Takeda ogłosiła, że w badaniu III fazy PANTHER (Pevonedistat-3001, NCT03268954) nie osiągnięto wcześniej założonej istotności statystycznej dla pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim jest przeżycie wolne od zdarzeń (PFS).

Poinformowano, że badanie przeprowadzono u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym wysokiego ryzyka (HR-MDS), przewlekłą białaczką monocytową (CMML) i ostrą białaczką szpikową z niską liczbą granulocytów (LB-AML) i oceniano, czy pevonedistat w połączeniu z azacytydyną w leczeniu pierwszej linii poprawia EFS w porównaniu z samą azacytydyną. zdarzenia w badaniu zdefiniowano jako HR-MDS lub zgon lub konwersja do AML u pacjentów z CMML, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, oraz zgon u pacjentów z AML.

Obecnie, oprócz badania III fazy PANTHER, firma Takeda ocenia również pevonedistat w połączeniu z azacytydyną i monoterapią azacytydyną w leczeniu pacjentów z AML, którzy nie są kandydatami do standardowej chemioterapii w badaniu III fazy PEVOLAM.

Firma ocenia również wiele schematów skojarzonych pevonedistatu w kilku badaniach klinicznych II fazy, w tym: schemat pevonedistat+Vinecla+Azacitidine w leczeniu dorosłych pacjentów z AML, którzy nie są kandydatami do intensywnej chemioterapii, schemat pevonedistat+Decitabine+Cidarubicin w leczeniu dorosłych pacjentów z HR-MDS schemat pevonedistat+Keytruda w przypadku dMMR/MSI-H przerzutowych lub miejscowo zaawansowanych nieresekcyjnych guzów litych, pevonedistat+chemoterapia w przypadku międzybłoniaka i niedrobnokomórkowego raka płuca itp.

Chociaż firma Takeda oświadczyła, że nie jest to punkt końcowy dla leku, ponieważ nadal prowadzi inne badania kliniczne nad pevonedistatem, niepowodzenie tego badania klinicznego zmniejszyło potencjał sprzedaży i oczekiwania rynkowe dotyczące pevonedistatu.

• Sanofi i rilzabrutinib

Wskazania: Pęcherzyca zwykła (Pemphigus vulgaris)

We wrześniu ubiegłego roku firma Sanofi ogłosiła, że w badaniu klinicznym III fazy PEGASUS (NCT03762265), w którym inhibitorem BTK jest rilzabrutinib stosowany w leczeniu aspergilozy, nie osiągnięto pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych.

PEGASUS jest randomizowanym, prowadzonym w grupach równoległych, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym III fazy i pierwszym kontrolowanym placebo badaniem inhibitora BTK w leczeniu aspergilozy. 131 pacjentów z nowo rozpoznaną lub nawracającą umiarkowaną do ciężkiej aspergilozą zostało zrekrutowanych w 19 krajach lub terytoriach na całym świecie.

Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania klinicznego III fazy był odsetek całkowitych remisji u pacjentów przyjmujących najmniejszą dawkę (≤10 mg na dobę) kortykosteroidów (CS) między 29. a 37. tygodniem. Całkowitą remisję definiowano jako brak nowych i utrwalonych zmian skórnych. Główne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały skumulowaną dawkę CS (od badania wyjściowego do 37. tygodnia), czas do utrzymania całkowitej remisji przy stosowaniu skumulowanej minimalnej dawki CS oraz czas do pierwszego osiągnięcia całkowitej remisji przy stosowaniu minimalnej dawki CS.

Rilzabrutinib został przejęty przez firmę Sanofi w sierpniu 2020 r. od firmy Principia Biopharma za kwotę 3,68 mld USD, a Rilzabrutinib jest jednym z dwóch produktów firmy Principia znajdujących się w fazie klinicznej III.

Oprócz wskazania do leczenia aspergilozy, trwają prace nad rozwojem leku Rilzabrutinib w leczeniu małopłytkowości immunologicznej (ITP) i choroby związanej z IgG4 (IgG4-RD), a FDA przyznała mu oznaczenie Przyspieszona ścieżka (FTD) i Oznaczenie jako lek sierocy (ODD) w leczeniu małopłytkowości immunologicznej (ITP).

• Roche-Ionis i tominersen

Wskazania: choroba Huntingtona

Pomimo dziesięcioleci badań nie ma skutecznej terapii, która mogłaby zmienić wyniszczającą chorobę neurodegeneracyjną – chorobę Huntingtona. Obecnie FDA zatwierdziła tylko dwa leki: Xenazine (buprenorfina) firmy Lundbeck i Austedo (deutetrabenazyna) firmy Teva.

W marcu ubiegłego roku firma Roche ogłosiła, że tominersen (wcześniej znany jako IONIS-HTTRx, RG6042), terapia kwasami nukleinowymi o odwrotnej translacji stosowana w leczeniu choroby Huntingtona, zakupiona od firmy Ionis, została wstrzymana w badaniu klinicznym III fazy GENERATION HD1. Niezależny Komitet Monitorowania Danych (IDMC) stwierdził, że badanie należy przerwać na podstawie analizy ryzyka i korzyści, dlatego zarówno grupa otrzymująca placebo, jak i grupa przyjmująca dawki leku zostaną przerwane.

W styczniu tego roku firma Roche opublikowała szczegółowe wyniki nieudanego badania klinicznego III fazy, po tym jak eksperci, którzy zalecili przerwanie badania klinicznego, stwierdzili, że jest mało prawdopodobne, aby tominersen był lepszy od placebo w zakresie poprawy funkcji mózgu i funkcji motorycznych u pacjentów. Badanie fazy 1/2, opublikowane w 2019 roku, wykazało, że tominersen był w stanie zmniejszyć ilość zmutowanego białka, które powoduje neurodegenerację związaną z chorobą Huntingtona.

Niepowodzenie tego znacznie większego badania klinicznego fazy 3 zaskoczyło wiele osób i zrodziło kilka pytań dotyczących programu tominersenu, z których najważniejsze dotyczyło tego, czy firmy Roche i Ionis nie myliły się co do tej terapii.

Tominersen jest lekiem antysensowym, należącym do klasy leków, których zadaniem jest blokowanie instrukcji wykorzystywanych przez komórki do tworzenia określonych białek. W ostatnich latach leki antysensowne zyskały coraz większe zainteresowanie jako środki leczenia rzadkich chorób genetycznych i uważa się, że mogą być cenne w leczeniu choroby Huntingtona. Firma Ionis z powodzeniem wprowadziła na rynek trzy leki antysensowne.

Pomimo negatywnych wyników w ubiegłym roku, firma Roche uważa, że dla tominersenu nadal istnieje możliwość rozwoju. W połowie stycznia tego roku firma Roche ogłosiła plany kolejnego badania klinicznego II fazy, mającego na celu ocenę tominersenu u młodszych i mniej dotkniętych chorobą Huntingtona pacjentów.

• Biohaven i verdiperstat

Wskazania: zanik wieloukładowy

We wrześniu ubiegłego roku firma Biohaven Pharmaceuticals opublikowała wyniki analizy badania III fazy nad Verdiperstatem (BHV-3241)w leczeniu zaniku wieloukładowego (MSA). Verdiperstat nie osiągnął istotnych statystycznie różnic w porównaniu z placebo ani w zakresie wstępnie określonych pierwszorzędowych wskaźników skuteczności, ani w zakresie kluczowych drugorzędowych wskaźników skuteczności. Wstępna analiza danych dotyczących bezpieczeństwa jest zgodna z wcześniejszym ogólnym obrazem sytuacji.

Zanik wieloukładowy (MSA) to postępujące zwyrodnienie części mózgu (kontrolujących ruchy mięśni i mowę) oraz autonomicznego układu nerwowego (kontrolującego ruchy mimowolne), objawiające się zwykle zaburzeniami czynności układu moczowego i płciowego, zawrotami głowy i omdleniami spowodowanymi niedociśnieniem (niedociśnienie pionowe) oraz zaburzeniami ruchowymi, takimi jak drżenie, sztywność, niepewny chód oraz trudności w mówieniu i połykaniu, przy czym najczęstszą przyczyną zgonu są infekcje i powikłania sercowo-oddechowe.

Obecnie nie ma dostępnej metody leczenia MSA i zwykle jest ono leczone tylko objawowo i paliatywnie. Ze względu na duże, niezaspokojone potrzeby kliniczne, Verdiperstat uzyskał wcześniej oznaczenie “fast track” i “orphan drug” od FDA i Europejskiej Agencji Leków.

Verdiperstat jest pierwszym w swojej klasie, silnym, selektywnym, przepuszczalnym dla mózgu i nieodwracalnym inhibitorem mieloperoksydazy (MPO), opracowanym przez firmę Biohaven w celu leczenia chorób neurodegeneracyjnych, aby pomóc w ochronie neuronów. Wykazano, że mechanizm działania verdiprostatu jest nieskuteczny w przypadku MSA.

Verdiperstat został po raz pierwszy opracowany przez AstraZeneca i ukończył siedem badań klinicznych, w tym cztery badania I fazy na osobach zdrowych, dwa badania IIa na osobach z chorobą Parkinsona i jedno badanie IIb na osobach z MSA. Firma Biohaven nabyła globalne udziały w leku w 2018 roku, płacąc ponad 7 milionów USD w gotówce i akcjach.