Nim firmy farmaceutyczne dojdą do "złotych żył" muszą się wykosztować

Ostatnia aktualizacja 28 lipca 2022

Opracowanie nowego leku to proces długoletni i kosztowny (ok.10 lat i koszt od 500 mln USD, choć analitycy wymieniają tu kwotę od 1 mld USD), stąd „parasol ochronny” nad firmami farmaceutycznymi w wielu krajach się rozpościera , który ma im pomóc w tych długoletnich badaniach na różne sposoby.

Jak sobie same organizują rynek to ich giełdowa najczęściej domena, grają nie na przetrwanie, ale na osiąganie maksymalnych zysków ze swojej działalności. Zazdrościsz? Ale przecież nikt ci nie zabrania abyś był współwłaścicielem Pfizera, Roche, GSK, Bayer, Sanofi itd. czy polskich firm farmaceutycznych, kupując ich akcje na giełdach, na pewno będziesz im wtedy kibicował. Nikt Ci również nie zabrania zostać ich lobbystom niedaleko kół rządowych, Uczelni Wyższych lub ich Agencją Reklamową, wtedy to nie Ty im, tylko oni Tobie będą płacić, zmniejszając swój zysk a zwiększając Twój.

Jest jeszcze jedna forma, gdzie mogą Ci płacić (nie chodzi o odszkodowania za NOP), kiedy weźmiesz udział w badaniu klinicznym, które organizują.

Staramy się używać jak najmniej języka fachowego w artykułach w czym pomaga lub szkodzi nam sztuczna inteligencja, którą testujemy i tym razem podjęliśmy trud, abyś dowiedział się jako nie nasz Członek czegoś co Cię zdejmie z orbity bajek jakie opowiadają co niektórzy, że firmy farmaceutyczne to tylko zyski, korupcja itp. – to także wysokie koszty: badań nad nowymi lekami, które mogą Tobie, Jej, Jemu uratować życie, jeśli jest dla Ciebie cenne lub cenne dla kraju, którego podatnikiem jesteś.

A więc już wiesz, że ogromnym kosztem jest opracowanie nowego leku. Jakiś czas temu, opublikowaliśmy raport NIK, który mówił, że słabo płacą w państwowych laboratoriach badających żywność w Polsce co skutkuje rotacją pracowników i opóźnieniami. Firmy farmaceutyczne przy badaniach klinicznych swoim współpracownikom, płacą trochę lepiej.

Jak ogromne to koszty dla firm farmaceutycznych, świadczy fakt, jak między sobą walczą o prawa do patentów na leki, chociażby ostatnio Bristol-Myers Squibb (BMS) pozwał Imfinzi firmy AstraZeneca za patent na lek onkologiczny. Złote żyły jak szczepionki na COVID-19 się skończą a finanse muszą być na dalsze badania i następne “złote żyły”.

Jaki proces przechodzi nowy lek od opracowania do wprowadzenia na rynek? Jakie wnioski można wyciągnąć z każdego etapu? W tym artykule, na przykładzie leków małocząsteczkowych (leki małocząsteczkowe zwykle otrzymuje się na drodze syntezy chemicznej, w odróżnieniu od leków biologicznych, które będą w następnym artykule), spróbujemy to wyjaśnić, mając nadzieję, że okaże się to pomocne.

I. Badania przedkliniczne

1. Badania i Rozwój (zazwyczaj 2-3 lata)

Badania laboratoryjne mające na celu znalezienie nowych związków chemicznych mogących potencjalnie leczyć określone choroby.

Odkrywanie i identyfikacja celów farmakologicznych

Jest to punkt wyjścia dla wszystkich prac. Dopiero po określeniu celu wszystkie kolejne prace będą miały podstawę do dalszych działań.

Badania przesiewowe i synteza związków

Na podstawie struktury przestrzennej celu, z wirtualnej biblioteki związków wyszukuje się serię pasujących struktur molekularnych, które następnie są syntetyzowane, tzw. związki wiodące.

Walidacja i optymalizacja związków aktywnych

Nie wszystkie związki wiodące będą pasować do tej listy i na tym etapie muszą zostać poddane walidacji w testach komórkowych in vitro, aby wstępnie wyselekcjonować związki o wysokiej aktywności i niskiej toksyczności oraz zoptymalizować ich struktury w oparciu o zależności konformacyjne; związki te określa się mianem kandydatów na leki.

Istnieją również przypadki, w których związek nie działa na cel A, ale może wykazywać bardzo dobre działanie na inne cele B i C. Takie przypadki są na razie pomijane.

2. Badania Przedkliniczne (zazwyczaj 2- 4 lata)

Celem tej fazy jest przede wszystkim ocena farmakologicznego i toksykologicznego działania leku, jego wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania (ADME). Drugim jest prowadzenie badań nad procesami produkcyjnymi, kontrolą jakości i stabilnością (CMC).

Pierwsza część doświadczenia musi być przeprowadzona na poziomie zwierzęcym, gdzie wyniki doświadczeń na komórkach i doświadczeń na zwierzętach in vivo mogą się niekiedy znacznie różnić. Celem tego etapu jest określenie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku.

Druga część musi być przeprowadzona w miejscu zgodnym z zasadami dobrej praktyki produkcyjnej.

Badania farmakologiczne

w tym: farmakodynamika, farmakokinetyka

Badania toksykologiczne

Toksyczność ostra, długotrwała, szkodliwe działanie na rozrodczość, rakotwórczość, teratogenność, mutagenność

Opracowanie receptury

Nie można po prostu wlać sobie jakiś związek do ust. Opracowanie postaci leku jest ważną częścią procesu jego stosowania. Na przykład, jeśli lek jest słabo wchłaniany doustnie, należy go opracować w postaci iniekcji.

Niektóre leki tracą swoją aktywność w kwasie żołądkowym, dlatego należy opracować dla nich preparaty dojelitowe.

Niektóre związki mają słabą rozpuszczalność, co można częściowo rozwiązać za pomocą preparatów.

Inne muszą być podawane miejscowo i wymagają opracowania formuły nebulizatorów, kremów itp.

II. Zatwierdzenie badania klinicznego

Badania nad nowym lekiem (Investigational New Drug – IND)

III. Badania kliniczne (zwykle 3-7 lat)

Badania na ludziach są podzielone na trzy fazy.

– Faza I kliniczna 20-100 przypadków, osoby zdrowe, głównie w celu oceny bezpieczeństwa.

– Faza II kliniczna 100-300 przypadków, pacjenci, głównie w celu oceny skuteczności .

– Faza III, 300-5000 pacjentów, w celu zwiększenia liczebności próby do dalszej oceny.

Ponieważ badania kliniczne w fazach I-III są bardzo ważne w całym procesie rozwoju leku, skupimy się na tej części.

Tradycyjnie badania kliniczne nowych leków dzielono na fazy I/II/III, następnie fazę II podzielono na IIa i IIb (w dużej mierze z powodu badań nad lekami onkologicznymi), a potem pojawiło się pojęcie badań fazy 0 (również w dużej mierze z powodu badań nad lekami onkologicznymi). Następnie zaproponowano, aby faza 0/I była badaniem klinicznym wczesnego etapu, faza IIa – badaniem klinicznym średniego etapu, a fazy IIb i III – badaniem klinicznym późnego etapu.

Klasyfikacja ta, jak dotąd, jest moim zdaniem ważna dla tych, którzy zajmują się projektowaniem badań klinicznych z dwóch powodów:

1. Etapowość jest związana z celem badania, a różne cele można podzielić na różne okresy/etapy.

2. Różnym okresom/fazom badań klinicznych często odpowiada określony ramowy projekt badania (badania krzyżowe, równoległe, jednoramienne, wybór punktu końcowego itp.)

Dlatego zrozumienie różnych okresów/etapów badań klinicznych ma znaczenie nie tylko ze względu na sam fakt istnienia takiego podziału.

Zrozumienie etapowania pomaga nam zrozumieć, ogólnie rzecz biorąc, jakie metody i pomysły projektowe są dostępne dla danego celu badania, a także, ogólnie rzecz biorąc w jaki sposób można podejść do tego celu, dlaczego należy to zrobić w ten sposób oraz jakie są zalety i wady różnych projektów.

Przyjrzyjmy się zatem poszczególnym etapom realizacji celu badawczego.

Etap 0

Celem jest dokonanie wstępnej oceny, czy badany lek jest skuteczny, czy dana dawka jest skuteczna, czy należy go dalej rozwijać, a przy okazji, czy pewne metody określania skuteczności są wykonalne, w ramach ograniczonej wielkości próby (zwykle nie więcej niż 20) i przez ograniczony okres czasu (często nie więcej niż kilka tygodni na pacjenta), pod warunkiem że spełnione są pewne wymagania statystyczne.

Jeśli chodzi o cel, badanie fazy 0 jest również wstępnym określeniem skuteczności leku, podobnie jak badanie fazy II (zwłaszcza IIa), więc projekt badania fazy 0 jest pod pewnymi względami podobny do badania pojedynczej próby IIa, ale ma swoje własne cechy i w rzeczywistości może być bardziej złożony ze względu na małą liczebność próby i konieczność spełnienia określonych wymagań statystycznych.

Etap I

Zwykle dotyczy to ustalania dawki (dose finding, dose-ranging), farmakokinetyki (PK) i farmakodynamiki (PD), a liczebność próby jest niewielka (zwykle nie więcej niż 20 lub około 20). Badania krzyżowe, zwłaszcza w przypadku PD, są często stosowane, ponieważ mają cechy, które czynią je odpowiednimi do celów takich projektów.

W badaniach typu krzyżowego każdy pacjent stanowi własną kontrolę (odgrywając rolę grupy badanej i grupy kontrolnej na różnych etapach), a zmienne w badaniach typu krzyżowego są na ogół mniejsze niż w kontrolach równoległych, dlatego są one znacznie bardziej efektywne pod względem wykorzystania próby; w badaniu typu krzyżowego obejmującym 20 pacjentów nie można uzyskać podobnych wyników jak w przypadku kontroli równoległej obejmującej 50 osób.

Jednak kontrole krzyżowe mają również wiele ograniczeń, takich jak wpływ przenoszenia i opuszczania wizyt w badaniach krzyżowych, który jest znacznie większy niż w badaniach z kontrolą równoległą; ta sama osoba otrzymuje różne terapie w różnym czasie, z przerwami na okresy wypłukiwania, co prowadzi do efektów następczych, oraz interakcje między leczeniem a czasem. Z tego powodu rzadko spotyka się przydatne kontrole krzyżowe w późnym okresie rozwoju klinicznego (są, ale jest ich znacznie mniej niż kontroli równoległych).

Etap II

Faza II to wstępne określenie skuteczności i bezpieczeństwa (w rzeczywistości bezpieczeństwo jest analizowane przez badania i rozwój) i dlatego jest ogólnie nazywana badaniem bezpieczeństwa i aktywności (badanie SA). W zależności od sytuacji klinicznej i wcześniejszych danych stosuje się różne podejścia, w tym badania RCT(randomized controlled trial) jednoramiennymi tj. badaniami bez grupy kontrolnej, badania RCT z kontrolą równoległą itp., przy czym jako punkt końcowy wybiera się zwykle wynik zastępczy niż wynik kliniczny; jeśli istnieją badania IIa i IIb, to IIa jest zwykle badaniem jednoramiennymi tj. badaniami bez grupy kontrolnej i liczbą prób mniejszą niż 100; IIb jest zwykle równoległym badaniem RCT.

Etap III

Faza III to wyłącznie badanie kliniczne walidacyjne, mające na celu sprawdzenie działania leku. Badania kliniczne są prezentowane na wielu konferencjach, często z wykorzystaniem takich badań jako wzorca do prezentacji i są przedstawiane w ramach testowania hipotez.

IV. Dopuszczenie do obrotu nowego leku

Nowy Lek i Wniosek

Składanie dokumentacji NDA – CTD (Common Technical Document)

CTD składa się z pięciu głównych modułów.

1. Informacje administracyjne i prawne

2. Szczegółowy opis jakości leku

3. Sprawozdania z badań nieklinicznych

4. Raporty z badań klinicznych

Przebieg procesu:

1. List zatwierdzający

Zgodność z wymogami dotyczącymi dopuszczenia do obrotu giełdowego

2. List zatwierdzający, akceptujący

Zasadniczo spełnia wymagania, można poprawić kilka niedociągnięć.

Wnioskodawca powinien wprowadzić poprawki w ciągu 10 dni od daty otrzymania wniosku, w przeciwnym razie wniosek uznaje się za automatycznie wycofany.

3. List odrzucony

Istnieją poważne problemy lub wymagane są istotne dodatkowe informacje.

Wnioskodawca może zaproponować zmiany w ciągu 10 dni lub wystąpić o przesłuchanie w ciągu 30 dni.

Specjalna procedura przeglądu NDA

1. Przegląd priorytetowy

W przypadku leków, które są znacznie lepsze od leków już dostępnych na rynku pod względem leczenia, diagnozowania lub zapobiegania chorobom, pierwszeństwo mają przeglądy NDA.

2. Przyspieszone zatwierdzanie

W przypadku leków stosowanych w leczeniu poważnych lub zagrażających życiu chorób, gdy istnieje uzasadniony i wymierny “zastępczy punkt końcowy”, tj. wskazanie oczekiwanego efektu terapeutycznego leku, kryteria przeglądu zostały zmodyfikowane w celu wykorzystania “zastępczego punktu końcowego”. Przyspieszony dostęp (Fast-access)

3. Szybka ścieżka

Leki stosowane w leczeniu poważnych lub zagrażających życiu chorób i mogące potencjalnie zaspokoić niezaspokojone kliniczne potrzeby medyczne, wczesną interwencją, ścisłą komunikacją i etapowym składaniem dokumentacji.