Po udanym przeszczepie serca od świni do żywego człowieka, przeszczep nerki od tego samego zwierzęcia

Ostatnia aktualizacja 28 lipca 2022

University of Alabama w Birmingham Marnix E. Heersink School of Medicine ogłosił 21 stycznia 2022, pierwsze recenzowane badania przedstawiające udany przeszczep genetycznie zmodyfikowanych, klinicznie czystych nerek świni do człowieka z martwym mózgiem, zastępując rodzime nerki biorcy. Te pozytywne wyniki pokazują, w jaki sposób ksenotransplantacja może rozwiązać światowy kryzys związany z niedoborem organów.

W badaniu opublikowanym w American Journal of Transplantation, naukowcy z UAB przetestowali pierwszy ludzki model przedkliniczny do przeszczepiania genetycznie zmodyfikowanych nerek świńskich do ludzi. Odbiorca badania miał dwie genetycznie zmodyfikowane nerki świńskie przeszczepione w brzuchu po tym, jak jego rodzime nerki zostały usunięte. Narządy zostały pobrane od genetycznie zmodyfikowanej świni w ośrodku wolnym od patogenów.

“Wraz z naszymi partnerami, dokonaliśmy znaczących inwestycji w ksenotransplantację przez prawie dekadę, mając nadzieję na tego rodzaju wyniki opublikowane dzisiaj,” powiedział Selwyn Vickers, M.D., dziekan UAB Heersink School of Medicine i dyrektor generalny UAB Health System i UAB/Ascension St. Vincent’s Alliance. “Dzisiejsze wyniki są niezwykłym osiągnięciem dla ludzkości i wprowadzają ksenotransplanty do sfery klinicznej. Dzięki temu badaniu, nasze zespoły badawcze wykazały również, że model osoby zmarłej ma znaczący potencjał, aby przyspieszyć badania  ksenotransplantacji do przodu.”

Po raz pierwszy przeszczepione nerki świńskie zostały pobrane od świń, które zostały genetycznie zmodyfikowane za pomocą 10 kluczowych edycji genów, które mogą sprawić, że nerki będą odpowiednie do przeszczepu dla ludzi. Proces ten demonstruje długoterminową wykonalność procedury oraz to, jak taki przeszczep mógłby działać w rzeczywistym świecie. Przeszczepione nerki filtrowały krew, produkowały mocz i, co ważne, nie zostały natychmiast odrzucone. Nerki pozostały żywotne aż do zakończenia badania, 77 godzin po transplantacji.

“Ten przełomowy moment w historii medycyny stanowi zmianę paradygmatu i kamień milowy w dziedzinie ksenotransplantacji, która jest prawdopodobnie najlepszym rozwiązaniem kryzysu związanego z niedoborem narządów” – powiedział Jayme Locke, M.D., dyrektor Comprehensive Transplant Institute w Departamencie Chirurgii UAB i główny chirurg badania. “Wypełniliśmy krytyczne luki w wiedzy i uzyskaliśmy dane dotyczące bezpieczeństwa i wykonalności, niezbędne do rozpoczęcia badań klinicznych u żywych ludzi z ostrą niewydolnością nerek”.

Edycja genów u świń w celu zmniejszenia odrzucenia immunologicznego umożliwiła przeszczepy organów od świń do ludzi, co może zaoferować pomoc tysiącom ludzi, którzy zmagają się z niewydolnością organów, chorobami lub urazami. Naturalna długość życia świń wynosi 30 lat, są one łatwe w hodowli i mogą mieć narządy podobnej wielkości co ludzie.

Genetycznie zmodyfikowane nerki wieprzowe były intensywnie testowane na naczelnych. Oprócz badań na naczelnych, ocena genetycznie zmodyfikowanych nerek świńskich w badaniach na ludzkim modelu przedklinicznym może dostarczyć ważnych informacji na temat potencjalnego bezpieczeństwa i skuteczności nerek u ludzkich biorców przeszczepów, w tym w próbach klinicznych.

“Ten ludzki model przedkliniczny jest sposobem na ocenę bezpieczeństwa i wykonalności modelu świni do nie-ludzkich naczelnych, bez ryzyka dla żywego człowieka”, dodał Locke. “Nasze badanie pokazuje, że główne bariery dla ksenotransplantacji u ludzi zostały pokonane, identyfikuje, gdzie potrzebna jest nowa wiedza, aby zoptymalizować wyniki ksenotransplantacji u ludzi, i kładzie fundamenty pod ustanowienie nowego przedklinicznego modelu ludzkiego do dalszych badań.”

Wysiłek ten jest wspierany przez pioniera biotechnologii United Therapeutics Corporation, który przyznał UAB grant na rozpoczęcie innowacyjnego programu ksenotransplantacji. Revivicor, Inc, spółka zależna United Therapeutics, dostarczyła genetycznie zmodyfikowaną świnię, która była źródłem badanych nerek do ksenotransplantacji o nazwie UKidney™.

“Wszyscy w Revivicor jesteśmy pod wrażeniem historycznego osiągnięcia UAB, jakim jest nasza badana 10-genowa nerka ksenotransplantacyjna, czyli UKidney”, powiedział David Ayares, Ph.D., Dyrektor Naukowy Revivicor i pionierski inżynier genetyczny od czasu jego wczesnych prac nad klonowaniem pierwszych świń na świecie i pierwszych świń z nokautem alfa-Gal. “Czujemy się pewni, że ta UKidney może okazać się rozwiązaniem ratującym życie tysiącom osób dializowanych, pod warunkiem pomyślnego zakończenia naszych badań klinicznych i osiągnięcia zatwierdzenia przez FDA w ciągu najbliższych kilku lat”.

Wzmiankowane badania są badaniami o ambitnym zakresie i wielkim znaczeniu, biorąc pod uwagę, że ponad 800 000 Amerykanów żyje z niewydolnością nerek. Większość z nich nigdy nie trafia na listę oczekujących na przeszczep, a zbyt mało ludzkich organów jest dostępnych, by można było choć trochę zmniejszyć tę liczbę. Chociaż dializa może podtrzymać życie przez jakiś czas, przeszczepy oferują lepszą jakość życia i dłuższe życie dla tych nielicznych osób, które mogą uzyskać dostęp do przeszczepu.

Każdy etap tego badania nad ksenotransplantacją od zmarłego był zbliżony do kroków, które mogą być podjęte w badaniu klinicznym fazy I nad ksenotransplantacją:

a) Nerki zostały pobrane od świni-dawcy przebywającej w wolnym od patogenów, chirurgicznie czystym ośrodku. Nerki były następnie przechowywane, transportowane i przetwarzane do implantacji, tak samo jak nerki ludzkie.

b) Przed operacją, martwy mózgowo biorca i zwierzę dawca przeszli test zgodności krzyżowej, aby określić, czy genetycznie zmodyfikowana nerka świńska i jej docelowy biorca są dobrze dopasowane tkankowo. Test zgodności tkankowej jest wykonywany przy każdym przeszczepie nerki od człowieka do człowieka; jednakże ten test zgodności tkankowej od świni do człowieka został opracowany w UAB i oznacza, że po raz pierwszy zatwierdzono prospektywny test zgodności tkankowej między tymi dwoma gatunkami.

c) Nerki świńskie zostały umieszczone w dokładnie tych samych anatomicznych miejscach, co ludzkie nerki dawcy, z tymi samymi mocowaniami do tętnicy nerkowej, żyły nerkowej i moczowodu, który przenosi mocz z nerki do pęcherza moczowego.

d) Martwy mózgowo biorca otrzymał standardową terapię immunosupresyjną stosowaną w allotransplantacji nerek od człowieka do człowieka.

Badanie zostało przeprowadzone w celu spełnienia standardów bezpośrednio porównywalnych do tych, które miałyby zastosowanie do badań klinicznych I fazy na ludziach, odzwierciedlając każdy etap standardowego przeszczepu między ludźmi. Obejmowało to zatwierdzenie przez Institutional Review Board i Institutional Animal Care and Use Committee, potwierdzenie zgodności tkankowej przed rozpoczęciem operacji, zastosowanie standardowych procedur przeszczepów między ludźmi w celu usunięcia, zachowania, transportu i przeszczepienia nerek do człowieka oraz zastosowanie standardowej terapii immunosupresyjnej u biorcy.

Biorca przeszczepu Jim Parsons pomaga otworzyć drzwi do przyszłości transplantacji narządów. Ten naukowy i medyczny przełom nie byłby możliwy bez Jima Parsonsa, biorcy i jego rodziny.

Parsons, lat 57, był zarejestrowanym dawcą narządów w Legacy of Hope, organizacji Alabama zajmującej się pobieraniem narządów i bardzo pragnął, aby jego narządy pomogły innym po jego śmierci, ale jego narządy nie nadawały się do oddania. Jego rodzina pozwoliła UAB utrzymać Parsonsa pod respiratorem, aby jego ciało funkcjonowało podczas badania. Jego rodzime nerki zostały usunięte, a dwie genetycznie zmodyfikowane nerki świńskie zostały przeszczepione.

“Pan Parsons i jego rodzina pozwolili nam dokładnie odtworzyć sposób, w jaki przeprowadzilibyśmy ten przeszczep u żywego człowieka. Ich potężny wkład uratuje tysiące istnień ludzkich, a to może zacząć się już w bardzo niedalekiej przyszłości” – powiedział Locke. “Dar pana Parsonsa jest uhonorowaniem jego spuścizny i ugruntowaniem trwałości, bezpieczeństwa i wykonalności tego przedklinicznego modelu. Ze względu na jego dar, zaproponowaliśmy, aby był on znany jako ‘Model Parsonsa’.”

Była żona Parsonsa, Julie O’Hara, oraz ich dzieci, Ally, David i Cole, podjęli decyzję (wraz z siostrami i matką Jima) o wzięciu udziału w badaniu po tym, jak zwrócił się do nich Alan Spriggs z Legacy of Hope i Locke.

“Jim był typem faceta, który nigdy nie spotkał nieznajomego, rozmawiał z każdym i nie miał wrogów – żadnych” – powiedziała O’Hara. “Jim chciałby swoją śmiercią uratować tylu ludzi, i gdyby wiedział, że może potencjalnie uratować tysiące i tysiące ludzi, robiąc to, nie wahałby się. Naszym marzeniem jest, aby żadna inna osoba nie umarła czekając na nerkę i wiemy, że Jim był bardzo dumny, że jego śmierć mogła potencjalnie przynieść tyle nadziei innym.”

Krytyczna potrzeba innych opcji dawstwa narządów

Według National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, choroby nerek zabijają każdego roku więcej osób niż rak piersi czy prostaty. Chociaż transplantacja jest złotym standardem leczenia ostrej niewydolności nerek, każdego roku w Stanach Zjednoczonych wykonuje się mniej niż 25 000 przeszczepów nerek, a 240 Amerykanów poddawanych dializom umiera każdego dnia. Wielu z tych zgonów można by zapobiec, gdyby nieograniczone zasoby nerek były dostępne do przeszczepu.

Czas oczekiwania na nerkę od zmarłego dawcy może wynosić nawet pięć lat, a w wielu stanach jest to nawet 10 lat. Prawie 5 000 osób rocznie umiera czekając na przeszczep nerki.

O transplantologii UAB i zespole ksenotransplantów

UAB Medicine jest światowym liderem w transplantacji narządów i wykonał 9 055 przeszczepów nerek od 1 stycznia 1988 r. do 31 grudnia 2021 r. – w tym czasie był to drugi  wynik co do wielkości przeszczepów nerki w Stanach Zjednoczonych. Głównym celem programu ksenotransplantacji w UAB jest rozwiązanie problemu niedoboru narządów poprzez bezpieczne przeszczepianie genetycznie zmodyfikowanych nerek świńskich ludziom z  niewydolnością nerek.

Zespół UAB

Obecni pracownicy UAB, którzy dołączyli do Locke’a w zespole badawczym, to chirurdzy transplantolodzy Douglas Anderson, M.D., Babak Orandi, M.D., Ph.D., i Paige Porrett, M.D., Ph.D.; nefrolog transplantolog Vineeta Kumar, M.D.; eksperci w dziedzinie zgodności histologicznej i immunogenetyki Julie Houp i Vera Hauptfeld-Dolejsek, Ph.D.; bioetyk Dominique E. Martin, Ph.D.; rezydent chirurgii ogólnej A. Cozette Killian M.D., MPH; pielęgniarki na sali operacyjnej Katie Stegner, Natalie Budd i Sara Macedon; pracownicy naukowi UAB Surgery Rhiannon Reed, DrPH, Gavin Baker, Jackson Perry i D. Emma Wright; patolog UAB Huma Fatima, M.D.; wyznaczeni pracownicy zakładu wolnego od patogenów Karl Kraebber, Tracy Gamblin i Linda Guy; pracownicy Revivacor Amy Dandro, Maria Kokkinaki, Kasinath Kuravi i David Ayares, Ph.D., oraz studentów-naukowców Matthew Cheunga i Elise Erman.

Następujący obecni pracownicy Legacy of Hope i UAB byli również integralną częścią tego badania: Hidetaka Hara, Alan Spriggs, Tiffany Roth, Maggie Tarpley, Jordan Lee, Hollana Wood, Amy Johnson, Brittany Price, Kristy Lowe, Lindsey Banks, Stacy Sexton, Christy Keahey, Christopher Meeks, Andrew Shunk, Sam Windham, Deidra Isbell, Keith Funderburg, Paul Symms, Jerod Epperson, Zhou Tao, Stephanie Langner, Ashley Smail, Brittany Fournier, Katherine Owens, Mariah Tolbert, Emily Martin, Brooke Banuelos, Li Zhang, JennyAnn Eads, Brett Findley, Cari Oliver i Adam McClintock.

żródło: uab.edu/news