Sezon na opalanie rozpoczęty a wraz z nim powiększy się klientela szpitali onkologicznych

Ostatnia aktualizacja 28 lipca 2022

Czerniak złośliwy jest jedną z najbardziej agresywnych postaci raka skóry, często prowadzącą do powstania przerzutów do innych miejsc. Czerniak powstaje najczęściej z przekształconych melanocytów w wyniku działania trwałego promieniowania UV. Bezprecedensowy postęp w leczeniu zaawansowanego czerniaka nastąpił w dużej mierze dzięki postępom w zrozumieniu, jak celować w selektywne mutacje genetyczne u pacjentów z czerniakiem i wyzwalać skuteczne przeciwnowotworowe odpowiedzi immunologiczne. Podczas gdy immunoterapia charakteryzuje się indukowaniem trwałych odpowiedzi u ograniczonej liczby pacjentów, terapia celowana charakteryzuje się wysokim odsetkiem uzyskiwanych odpowiedzi. Wprowadzenie terapii celowanych znacznie poprawiło wskaźniki przeżycia u znacznej części chorych na czerniaka zmutowanego w układzie BRAF. Jednak lekooporność znacznie osłabia skuteczność prawie wszystkich stosowanych obecnie terapii przeciwnowotworowych. Ta oporność na leczenie jest zwykle spowodowana wewnętrznymi lub nabytymi mechanizmami nowotworowymi. Zrozumienie mechanizmów leżących u podstaw oporności ma kluczowe znaczenie w opracowywaniu nowych strategii terapeutycznych.

Obecne terapie

W ciągu ostatniej dekady inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego PD-1/PD-L1, małocząsteczkowe inhibitory BRAF i MEK oraz schematy łączone zawierające te klasy leków zrewolucjonizowały leczenie czerniaka złośliwego.

U około 40% do 50% pacjentów z czerniakiem złośliwym występują mutacje aktywujące BRAFV600. 3 terapie skojarzone z inhibitorami BRAF/MEK zostały zatwierdzone do leczenia pacjentów z nieresekcyjnym lub przerzutowym czerniakiem, u których występuje mutacja BRAFV600. Są to: vimofenib + kobimetynib (Zelboraf + Cotellic; Roche/Genentech/Japan Chugai); dabrafenib + trametynib (Tafinlar + Mekinist; Novartis) oraz encofenib + binitinib (Braftovi + Mektovi; Pfizer). Będą one stosowane przed inhibitorami BRAF podawanymi samodzielnie. Spośród nich dabrafenib + trametynib jest również zatwierdzony do stosowania w terapii adiuwantowej po całkowitej resekcji u pacjentów z zajęciem węzłów chłonnych przez mutację BRAFV600 (choroba miejscowo zaawansowana lub w III stopniu zaawansowania). Jest to jedyne połączenie inhibitorów BRAF/MEK zatwierdzone jako terapia adiuwantowa.

Inhibitory PD-1, nabolutumab (Opdivo; Bristol-Myers Squibb) i pablizumab (Keytruda; Merck Sharp & Dohme), zyskały silną pozycję w paradygmacie leczenia różnych nowotworów. W grudniu 2021 r. FDA rozszerzyła zastosowanie pabrolizumabu na w pełni wyleczonych pacjentów w stadium IIB-C z wysokim ryzykiem nawrotu; nabolutumab znajduje się w badaniu klinicznym III fazy w tych samych warunkach. Badanie kliniczne III fazy.

Podwójne blokery punktów kontrolnych układu odpornościowego, takie jak inhibitor PD-1 nabritumomab i inhibitor CTLA-4 epirimizumab (Yervoy; Bristol-Myers Squibb) są również zatwierdzone do leczenia nieresekcyjnego lub przerzutowego czerniaka. W marcu 2022 r. FDA zatwierdziła Opdualag (Bristol-Myers Squibb), nowatorskie, pierwsze w swojej klasie połączenie inhibitorów punktów kontrolnych układu odpornościowego ukierunkowanych na LGD-3 i PD-1, będące połączeniem navulizumabu i relatlimabu w stałej dawce, do leczenia nieresekcyjnego czerniaka złośliwego z przerzutami. W badaniu III fazy RELATIVITY-047 połączenie to ponad dwukrotnie wydłużyło medianę czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) w porównaniu z monoterapią nabumabem i wykazało podobny profil bezpieczeństwa jak nabumab. -098).

Potrójna terapia skojarzona zawierająca inhibitor PD-L1 – atelelizumab (Tecentriq; Roche/Genentech/Japan Chugai), inhibitor BRAF – wimofenib oraz inhibitor MEK – kobimetynib stanowi alternatywną opcję leczenia pierwszej linii dla pacjentów z zaawansowaną chorobą zmutowaną w BRAFV600. Chociaż potrójna terapia skojarzona charakteryzuje się dłuższą medianą PFS i dłuższym czasem trwania odpowiedzi niż terapia w duecie BRAF/MEK, brakuje danych dotyczących OS i charakteryzuje się wyższym profilem toksyczności. Inne potrójne połączenie inhibitora PD-1 (pabrolizumab) i inhibitora BRAF/MEK (encofenib/binitynib) jest oceniane jako leczenie pierwszego rzutu w zaawansowanym czerniaku w badaniu III fazy STARBOARD.

Talimogene laherparepvec (Imlygic; Amgen) to miejscowa, śródskórna terapia zmian lizowirusowych o przedłużonej aktywności przeciwnowotworowej. Jest on dopuszczony do stosowania w leczeniu pacjentów z nawracającymi, nieresekcyjnymi zmianami skórnymi, podskórnymi i w węzłach chłonnych po pierwotnym zabiegu chirurgicznym.

Pojawiające się terapie

Prace badawcze dotyczące czerniaka złośliwego stanowią głównie połączenie istniejących terapii (np. inhibitorów PD-1) i nowych metod leczenia.
Lenwatynib (Lenvima; Eisai), inhibitor wielu kinaz tyrozynowych, jest badany w połączeniu z pablizumabem jako terapia pierwszego rzutu w nieresekcyjnym lub przerzutowym czerniaku w badaniu III fazy (LEAP-003). Terapia ta jest również oceniana w badaniu II fazy LEAP-004 u pacjentów, u których nastąpiła progresja choroby po terapii anty-PD-1/PD-L1, z medianą OS wynoszącą 14 miesięcy.

Inhibitor deacetylazy histonowej (HDAC) HBI-8000, czyli cydabenamid (Hiyasta; HUYABIO) w połączeniu z nabulizumabem, znajduje się w fazie III badań klinicznych u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem złośliwym, którzy nie otrzymali wcześniejszej terapii inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego.

Dwie inne terapie wewnątrznowotworowe są w fazie III badań klinicznych. Pierwszą z nich jest agonista TLR9 – vidutolimod (Checkmate Pharmaceuticals), który jest dostarczany w postaci cząstek podobnych do biowirusów, aktywujących wrodzony układ odpornościowy. Jest on obecnie badany w połączeniu z navulizumabem jako lek pierwszego rzutu w leczeniu zaawansowanego czerniaka (CMP-001-011).

W badaniach klinicznych dotyczących czerniaka złośliwego oceniana jest również pewna liczba szczepionek terapeutycznych, z których wszystkie są stosowane w połączeniu z inhibitorami PD-1. Najbardziej wiodącą z nich jest IO102-IO103 (IO Biotech), szczepionka na bazie peptydów zaprojektowana w celu zwalczania 2,3-dioksygenazy (IDO) i PD-L1. W badaniu III fazy IOB-013/KN-D18, IO102-IO103 w połączeniu z pablizumabem jest oceniana u nieleczonych pacjentów. resekcyjny lub przerzutowy czerniak jako terapia pierwszego rzutu. Inne szczepionki terapeutyczne są oparte na mRNA i znajdują się w fazie II badań. bNT111 (BioNTech), składająca się z ustalonego zestawu czterech antygenów związanych z nowotworem zakodowanych w mRNA, jest obecnie oceniana w połączeniu z cemiplimabem (Libtayo; Sanofi/Regenerative Elements) w leczeniu nawrotowego lub opornego na PD-1 nieresekcyjnego lub przerzutowego czerniaka. Firma BioNTech (we współpracy z firmą Genentech) ma innego kandydata na szczepionkę opartą na mRNA dla czerniaka złośliwego, BNT122 (autologiczny cevumeran), który jest neoantygenem i terapią specyficzną dla pacjenta. Firmy Moderna i Mercer opracowały również wspólnie spersonalizowaną szczepionkę opartą na mRNA, specyficzną dla neoantygenów, mRNA-4157, w połączeniu z pablizumabem. przeciwciałem monoklonalnym w połączeniu.

Lifileucel (Iovance Biotherapeutics) i ITIL-168 (Instal Bio) to autologiczne terapie komórkami limfoidalnymi naciekającymi nowotwór (TIL), które są obecnie testowane w wieloośrodkowych badaniach II fazy. Spośród nich Lifileucel znajduje się w dwóch badaniach: jednym dla pacjentów leczonych PD-1 (C-144-01) i jednym dla pacjentów nieleczonych PD-1, w tym ocena w połączeniu z pabrolizumabem (IOV-COM-202). Lifileucel otrzymał od FDA oznaczenie leku regeneracyjnego na podstawie danych z badania C-144-01. ITIL-168 był oceniany jako monoterapia u pacjentów leczonych PD-1 (DELTA-1) i otrzymał oznaczenie leku sierocego FDA.

Firma Novartis opracowuje terapię skojarzoną skierowaną na PD-1 i LGD-3, spartalizumab + LGD525, która jest oceniana w badaniu II fazy PLATforM u wcześniej leczonych pacjentów z nieresekcyjnym lub przerzutowym czerniakiem.

Tebentafusp (Kimmtrak; Immunocore) jest dwuswoistą, rozpuszczalną terapią o wysokim powinowactwie do receptora komórek T (TCR) skierowaną na gp100 i połączoną z fragmentem przeciwciała CD3. Tebentafusp jest pierwszą terapią TCR, która była zatwierdzona przez FDA do leczenia czerniaka błony naczyniowej oka w styczniu 2022 r.

W 2021 r. wartość sprzedaży terapii czerniaka złośliwego na kluczowych rynkach wyniosła 4,7 mld USD, z czego większość (72%) przypadła na inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego: nabritumomab (1,4 mld USD), pablizumab (1,3 mld USD) i epirimumab (730 mln USD). Biorąc pod uwagę zwiększone wykorzystanie zatwierdzonych terapii (w tym rozszerzenie zakresu stosowania) oraz zatwierdzanie nowych leków, oczekuje się, że rynek czerniaka złośliwego będzie rósł w tempie 5% złożonej rocznej stopy wzrostu, osiągając wartość 7,2 mld USD do 2030 rok.

Oczekuje się, że inhibitory punktów kontrolnych będą nadal dominować w latach 2022-2030 i do 2030 roku będą stanowić 74% rynku. Niedawno zatwierdzona terapia łączona anty-LAG-3/PD-1, Opdualag, będzie prawdopodobnie najlepiej sprzedającym się lekiem (2,3 mld USD), a kolejne miejsca zajmą pablizumab (1,3 mld USD) i nabolutumab (1,2 mld USD). Chociaż nie są dostępne długoterminowe dane dotyczące OS dla leku Opdualag, jego obiecująca skuteczność (pod względem PFS) w porównaniu z nabritumomabem + epirymizumabem oraz mniejsza liczba działań niepożądanych przyczynią się do szerszego stosowania terapii, a tym samym do wzrostu sprzedaży.

Udział rynkowy terapii skojarzonych w rynku czerniaka złośliwego będzie stopniowo wzrastał w latach 2022-2030. Oczekuje się, że do 2030 r. udział rynkowy terapii skojarzonych wyniesie około 58% (4,2 mld USD). Oczekuje się także, że kombinacje inhibitorów BRAF/MEK będą stanowiły 15% całego rynku; encofenib + binitinib będzie najbardziej udaną komercyjnie terapią BRAF/MEK w 2030 roku (706 mln USD). Przewiduje się, że potrójne terapie skojarzone zawierające inhibitory PD-1/PD-L1 i BRAF/MEK będą miały trudności w zdobyciu udziału w rynku ze względu na ich wysoką toksyczność, wysokie koszty i konkurencję ze strony innych terapii skojarzonych.

Do innych ważnych graczy wchodzących na rynek w latach 2021-2030 należy pierwsza w swojej klasie terapia TIL – lifileucel, która w 2030 roku ma przynieść 509 mln USD. Oczekuje się, że inhibitor HDAC HBI-8000 oraz szczepionki peptydowe IO102-IO103 będą miały mniejszy wpływ na rynek, a korzyści z każdej z nich będą mniejsze niż 100 mln USD, głównie ze względu na konkurencję ze strony pierwszych w swojej klasie terapii skojarzonych.

BRAF –  to ludzki gen, który koduje białko o nazwie B-Raf. Białko B-Raf jest zaangażowane w wysyłanie sygnałów wewnątrz komórek, które biorą udział w kierowaniu ich wzrostem. W 2002 r. wykazano, że jest ono zmutowane w niektórych nowotworach u ludzi. Niektóre inne dziedziczone mutacje BRAF powodują wady wrodzone. Opracowano leki, które leczą nowotwory wywołane przez mutacje BRAF.