Unikalne aspekty transfuzji czerwonych krwinek u pacjentów pediatrycznych

Ostatnia aktualizacja 28 lipca 2022

Streszczenie: Transfuzja krwinek czerwonych gra integralną rolę w leczeniu dzieci z anemią. W porównaniu do leczenia osób dorosłych, podczas przeprowadzania transfuzji u dzieci należy wziąć pod uwagę wiele czynników. Lekarz musi zdawać sobie sprawę z konkretnych wskazań do transfuzji, normalnej ilości hemoglobiny w zależności od wieku i typu pacjenta. Dodatkowo, lekarz musi wiedzieć o potencjalnych unikalnych komplikacjach występujących u pacjentów pediatrycznych, a także upewnić się, że istnieje system do zgłaszania i oceny takich potencjalnych niepożądanych działań. W tym artykule dokonamy przeglądu podstawowych czynników fizjologicznych, symptomatologii, wytycznych do transfuzji, reakcji na transfuzje i określimy potencjalne skutki uboczne z naciskiem na te, które są charakterystyczne dla dzieci z niedokrwistością. Istnieją jednak liczne braki, które uniemożliwiają rozumienie w pełni zagadnienia transfuzji krwinek u pacjentów pediatrycznych. Te braki powinny być uwzględnione w dalszym leczeniu i we wszystkich procedurach związanych z transfuzją (hemovigilance).

Wstęp: Przetoczenie czerwonych krwinek (RBC) odgrywa ważną rolę w leczeniu anemii u dzieci, jednak w przypadku transfuzji pediatrycznej należy wziąć pod uwagę wiele czynników w porównaniu z leczeniem w ten sposób dorosłych. Transfuzja RBC u dzieci jest konieczna z wielu różnych powodów: 1) wcześniactwo; 2) choroby przewlekłe ze współistniejącą nieefektywną erytropoezą, takie jak β – talasemia i anemia sierpowata (SSA); 3) wrodzone zespoły niewydolności szpiku kostnego, takie jak Niedokrwistość Blackfana-Diamonda. Niedokrwistość Fanconiego, zespół Høyeraala – Hreidarssona i Zespół Shwachmana – Diamonda; 4) nabyte niewydolności szpiku kostnego, wtórna niedokrwistość aplastyczna, naciekanie szpiku jak w hematologicznej złośliwości lub aplazja wywołane przez chemioterapię; 5) niedobory żywieniowe, przede wszystkim z niedoboru żelaza, ale także kwasu foliowego lub witaminy B12; 6) przemijająca Erytroblastopenia dziecięca; 7) przewlekłe choroby w wyniku których zmniejszyła się produkcja erytropoetyny (EPO) i makrofagów blokujących żelazo i aktywację hepcydyny prowadząc do zmniejszenia absorpcji żelaza z przewodu pokarmowego; 8) zakażenie szpiku kostnego spowodowane ciężkim wirusem takim jak parvowirus B19; i 9) ostra utrata krwi związana z bazową lub wtórną patofizjologią przewodu pokarmowego, taką jak alergia na białko w mleku i uchyłek Meckela czy dysfunkcyjne krwawienie macicze u dorastających kobiet. W tym artykule dokonano bazowego przeglądu czynników fizjologicznych, symptomatologii, wytycznych do transfuzji, reakcji na transfuzję, potencjalnych skutków ubocznych z naciskiem na te, które są charakterystyczne dla dzieci z niedokrwistością.

Fizjologia niedokrwistości – zależności związane z wiekiem

Okres noworodkowy i niemowlęcy, dzieciństwo i okresy młodzieńcze mają unikalne właściwości fizjologiczne, które wpływają na zdolność tolerancji anemii. W celu zwiększenia powinowactwa tlenu w macicy, 2,3-dwufosfoglicerol (2,3-DPG) w surowicy zmniejsza się w płodzie. Dodatkowo hemoglobina płodowa (Hb) nie wchodzi w interakcje z 2,3-DPG i zwiększa powinowactwo hemoglobiny tlenu w środowisku niskiego ciśnienia tlenu.1 Po urodzeniu, stężenie 2,3 – DPG wzrasta, w przypadku gdy Hb płodu spada do 1% przez okres 6 miesięcy, u niemowlęcia skutkuje to nieefektywną erytropoezą. U noworodków hemoglobina płodowa jest prawie całkowicie zastępowana przez hemoglobinę dorosłych po około szóstym miesiącu od narodzin. Ze względu na obecność przy narodzinach hemoglobiny płodowej, wyładunek tkanki tlenu zmniejszy się, co wymaga wyższego stężenia bazowego Hb.² Hemoglobina płodowa jest mniej odkształcalna, co prowadzi do zwiększenia lepkości krwi.² Wcześniaki są narażone na niedokrwistości wtórną do zmniejszenia wytwarzania endogennej EPO i mniejszą łączną objętość krwi (TBV), co prowadzi do niedokrwistości z szeregowego upuszczania krwi. ^2–4 Zmniejszony EPO prowadzi do fizjologicznie najniższego poziomu w wieku 8 – 10 tygodni, który jest znacznie bardziej widoczny u wcześniaków.^3,4 Dodatkowo, ze względu na większą wyjściową wartością tętna, dzieci mają ograniczoną zdolność do zwiększania kurczliwości mięśnia sercowego, w odpowiedzi na hipowolemię.² Niemowlęta cierpiące na sinicze wady serca mają zazwyczaj czerwienicę, która może mieć niekorzystny wpływ na lepkość krwi.²

Niemowlęta, dzieci i młodzież mają zwiększone zapotrzebowanie metaboliczne w porównaniu z dorosłymi pacjentami. Jest to szczególnie ważne przy rozważaniu leczenia u krytycznie chorego pacjenta pediatrycznego o zwiększonej potrzebie metabolicznej z sepsą lub istotnym urazem.² W przeciwieństwie do młodszych dzieci, młodzież może nie tolerować tego samego poziomu niedokrwistości, na przykład podczas leczenia raka, mogą wymagać transfuzji krwinek czerwonych, aby utrzymać wyższy poziom Hb, które mogą zmniejszyć uczucie zmęczenia i poprawić jakość życia.⁵

Sygnały i objawy anemii zależnie od wieku.

Opis anemii u dzieci zależy od: 1) nasilenia niedokrwistości, którą określa stopień redukcji nośności tlenu; 2) szybkość pojawienia się niedokrwistości, a tym samym wpływ na zdolność do kompensacji z punktu widzenia układu krążenia; 3) ciągła utrata krwi przez krwawienie lub hemolizę; i 4) wieku pojawienia się, jak opisano wcześniej. Dzieci mają zazwyczaj strukturalnie nienaruszone sercowo-płucne systemy, umożliwiające kompensację ciężkiej niedokrwistości (tj Hb < 7.0 g / dL) z przewlekłym początkiem, a mogące dostosować się bez znaczących objawów do stanu niedoboru tlenu.⁶ Ostre objawy niedokrwistości unikalne dla młodych pacjentów obejmują małe spożycie pokarmów, drażliwość i letarg, podczas gdy starsze dzieci mogą skarżyć się na brak apetytu, zmęczenie, ból głowy, zawroty głowy, utratę koncentracji, rodzina może zauważyć zmiany w wydajności i problemy w szkole. Objawy anemii są często związane z ociężałością i utratą szybkości, może też występować bladość, tachykardia, nasilone impulsy tętnicze, przyspieszony oddech, niedociśnienie ortostatyczne, szmery w sercu i galopujący rytm, powiększenie serca na RTG klatki piersiowej, dowody zastoinowej niewydolności serca, takie jak powiększenie wątroby i obrzęk wokół oczu zamiast obrzęku obwodowego oraz rozciągnięcie żyły szyjnej jak u dorosłych. Typowe objawy takie jak szybkie oddychanie i częstoskurcz mogą występować u wcześniaków i mogą mieć wpływ na przebieg transfuzji.⁷ Objawy chorobowe obejmują specyficzne frontalne uwypuklenia i wyraziste kości jarzmowe oraz szczęki. Występować może pozaszpikowa hematopoeza w talasemii, jaki i promieniowa dysplazja kończyn i anomalie w kciuku przy Niedokrwistości Fanconiego. Podobnie jak w przypadku dorosłych pacjentów, występują zawroty głowy, omdlenia i ostra utrata krwi. Zachowanie Pica jest powszechne u dzieci z niedoborem żelaza i toksycznością ołowiu. Zatrzymanie oddechu może ulec zaostrzeniu w wyniku ciężkiej niedokrwistości.⁸ Przewlekła niedokrwistość może niekorzystnie wpływać na wzrost i rozwój, a potencjalnie mieć długoterminowe negatywne konsekwencje poznawcze.^5,9

Normalny poziom hemoglobiny odpowiedni dla wieku

Lekarz musi zdawać sobie sprawę z normalnego poziomu Hb ze względu na wiek pacjenta, które różnią się znacznie w miarę upływu czasu. Zakres referencyjny hemoglobiny w odniesieniu do noworodków, stężenie hemoglobiny zwiększa się zgodnie ze wzorem

Hb = 9.92 + (GA x 0.2087),

, GA oznacza wiek ciąży.¹⁰ Są one dodatkowo wskaźnikiem oczekiwanego spadku hemoglobiny w ciągu pierwszych 28 dni życia na podstawie wstępnej GA: niemowlęta urodzone po 35-42 tygodniach zaczynają ze średnią Hb 18 g / dL (-2 odchylenie standardowe [SD] 14 g / dL) , które spada do 13 g / dL (-2 SD 9,5 g / dl) w ciągu 28 dni, podczas gdy Hb osób urodzonych w 29-34 tygodniu GA spada do 11 g / dL (-2 SD 7,8 g / dL). Niemowlętom urodzonym poniżej 29 tygodnia zawsze przetaczano krew, dokonując niemożliwych dla tej grupy obliczeń. Tabela 1 przedstawia średnią Hb i średnią objętość krwinki odpowiednią dla wieku. Parametry transfuzji muszą być realizowane z uwzględnieniem normalnego Hb odpowiedniego dla wieku.

Próg Hb odpowiedni dla transfuzji

Różne progi transfuzji muszą być stosowane u dzieci w zależności od wieku. Przy niedokrwistości wcześniaków nie ma takiego progu i praktyka jest zmienna. ^2,4,11 Strauss sugeruje bardzo ogólne wytyczne transfuzji, które są przedstawione w tabeli 2, a także podkreśla, że wytyczne muszą być dostosowane do lokalnej praktyki.⁴

Tabela 1 Wartości krwinek czerwonych w zależności od wieku

Skróty: MCV, średnia objętość krwi; SD, odchylenie standardowe.

Korzystanie z metody restrykcyjnej transfuzji u wcześniaków pozostaje kontrowersyjną metodą, ze względu na ubogie wyniki randomizacyjnych badań (RCTs) prowadzonych w tym zakresie.^11,12 Dwa dobrze zaprojektowane badania Bella i Whytea wykazały, że bardziej liberalne praktyki transfuzji u noworodków, nie narażają ich na większą liczbę dawców i mogą mieć potencjalne korzyści w leczeniu poważnych przypadków neurologicznych^3,14 Natomiast Dos Santos stwierdza, że zwiększona transfuzja RBC jest statystycznie związana ze śmiercią zarówno w jednowymiarowej i wielowymiarowej analizie, u wcześniaków z bardzo małą masą urodzeniową (VLBW), chociaż wyniki mogą być zaburzone przez włączenie do badań noworodków chorych, które otrzymały większą transfuzję RBC.¹⁵ By rozwiązać spór na ten temat, konieczne jest przeprowadzenie dobrze zaprojektowanych badań wieloośrodkowych.¹¹

Mniej kontrowersji pojawia się w odniesieniu do korzyści związanych z transfuzją u krytycznie chorych pacjentów pediatrycznych.

Tabela 2 Transfuzja krwinek czerwonych, wytyczne dla wcześniaków

Uwagi: Informacje zaczerpnięte z Strauss RG. Niedokrwistość wcześniaków: patofizjologia i leczenie. „Blood Rev.„ 2010;24 (6): 221–225

Wcześniej American Association of Blood Banks (AABB) zalecało transfuzję zarówno u dorosłych i dzieci na oddziałach intensywnej opieki medycznej (OIOM) przy Hb # 7 g / dL, jako wysokiej jakości dowody mocnej rekomendacji.¹⁶ W dużych wieloośrodkowych badaniach randomizacyjnych, Lacroix wykazał, że strategia restrykcyjna transfuzji przy progu 7 g/dL, a nie liberalna przy 9.5 g/dL w stanie krytycznym, ale stabilnym hemodynamicznie dzieci zmniejszyła wymogi transfuzji bez negatywnego wpływu zachorowalności lub śmiertelności.¹⁷ Analiza podgrupy pacjentów chirurgi kardiologicznej OIOMu podobnie nie wykazała różnic w nowo-powstałej lub postępującej niewydolności wielonarządowej, przy pobycie 28-dniowym, pomiędzy terapią liberalną, a restrykcyjną.¹⁸ Ponadto, retrospektywne badanie 657 pacjentów pediatrycznych po operacji serca nie wykazało różnic w śmiertelności w oparciu o ilości przeprowadzonych transfuzji RBC.¹⁹ Badania u niemowląt poddanych operacjom kardiochirurgicznym wykazały podobne wyniki, bez korzyści liberalnej praktyki transfuzji u pacjentów z fizjologią pojedynczych komór, po zespoleniu i transfuzji. 20,21 Wreszcie, prospektywne, wieloośrodkowe badanie obserwacyjne przeprowadzone na Oddziale Intensywnej Opieki Medycznej zgłosiło, dostosowanie znacznie zwiększonej liczby dni wentylacji mechanicznej i pobytu na Oddziale, dysfunkcje szybkości krążenia, zakażenia szpitalne i śmiertelności u tych dzieci, które miały transfuzję RBC.²²

W konsekwencji stwierdzono, że brakuje wytycznych jeśli chodzi o transfuzję u dzieci z chorobami nowotworowymi i należy ją dostosować indywidualnie do potrzeb pacjenta.^23,24 Rozważania dotyczące leczenia za pomocą transfuzji, muszą uwzględniać stan kliniczny pacjenta, przewidywać komplikacje, sprawdzić obecność chorób krążenia i ewentualne ryzyko krwawienia. U małych dzieci należy ustalić wpływ anemii na ich wzrost, a u młodzieży indywidualne preferencje, jak również wpływ anemii na zmęczenie i spadek jakości życia.²⁵ Podobnie jak w przypadku noworodków i pacjentów w stanie krytycznym, restrykcyjna strategia przetoczeniowa będzie bezpieczniejsza. Proponowane progi transfuzji RBC zalecane dla dzieci z chorobami nowotworowymi są przedstawione w Tabeli 3.

Transfuzja jest powszechnie wykorzystywana u pacjentów pediatrycznych z hemoglobinopatiami. Pacjenci z β-talasemią (β₀-talasemia) i Eβ₀-talasemią, ogółem wymagają transfuzji co 3 tygodnie, w celu utrzymania prawidłowego stężenia Hb i minimalizacji nieskutecznej erytropoezy.²⁶ Pacjenci z β-talasemią interdyscyplinarną są często trudni do opanowania. Ponieważ wytwarza się u nich wystarczająca ilości β-globiny nie wymagają przewlekłej transfuzji, ale ze względu na fenotypową niejednorodność mogą rozwinąć się u nich objawy erytroidalnego rozrostu, w tym kostne deformacje, ma to również znaczący wpływ na wzrost i rozwój.^27,28

Tabela 3 Profilaktyczna transfuzja czerwonych krwinek, wytyczne dla dzieci i młodzieży z chorobą nowotworową.

Skróty: Koncentrat krwinek czerwonych, transfuzja krwinek czerwonych.

Niektórzy eksperci sugerują, że pacjencji z intermedialną β-talasemią powinni być również poddawani długotrwałej transfuzji by uniknąć potencjalnych komplikacji.²⁷ Jeżeli w macicy zdiagnozowano α-talasemię na podstawie wywiadu rodzinnego i prenatalnych ustaleń o niedokrwistości, kardiomegalii czy obrzęku płodu transfuzja może być rozpoczęta i kontynuowana po narodzinach, aż dziecko jest na tyle duże by zastosować leczenie krwiotwórczymi komórkami macierzystymi (HSCT ).²⁹

Transfuzja w SSA ma szerokie korzyści i jest powszechnie wykorzystywany w wystarczającym stopniu. „Stroke Prevention Trial” w anemii sierpowatej (STOP) wykazały, że regularna/chroniczna transfuzja (co 3-5 tygodni przetoczenie z celem HBS 30%) może zapobiec może zapobiec pierwszemu udarowi mózgu u pacjentów pediatrycznych z nieprawidłową przezczaszkową ultrasonografią dopplerowską. Jak również wtórnie wykazały zwiększony wzrost i rozwój oraz zmniejszenie ostrego zespołu bólu w klatce piersiowej i epizodów u tych dzieci losowo przypisanych do grup otrzymujących regularne transfuzje. ^30–33 Erytroafereza jest idealnym sposobem na normalne przetaczanie HbA podczas usuwania HBS i minimalizację potransfuzyjnego obciążenia żelazem, bez narażania pacjenta na więcej jednostek RBC.³⁴ Pacjenci z SSA powinni mieć długotrwale przetaczaną krew do momentu pierwotnej prewencji udaru w przypadku nieprawidłowej przezczaszkowej ultrasonografii dopplerowskiej, a w prewencji wtórnej udaru mózgu (najlepiej z erytroaferezą), w drugim i trzecim trymestrze ciąży; ostra transfuzja powinna być wykonana w przypadku ciężkiego zespołu ostrej klatki piersiowej, ostrego udaru (najlepiej z erytroaferezą), podczas sekwestracji śledziony, w epizodach RBC aplazji przed zakażeniami, takich jak parvowirus B19, a przed zabiegiem chirurgicznym w celu uzyskania Hb 10 g / dL.^34,35 Dalsze dane są wymagane do podjęcia decyzji o nieszkodliwości transfuzji w czasie ciąży.³⁶ Nie ustalono jeszcze czy wczesna transfuzja niweluje powstawanie zatorów.³⁷ Zbyt częśtej transfuzji należy unikać ze względu na ryzyko wystąpienia zwiększonej lepkości krwi i udaru.³⁸

Transfuzja RBC w dziedzinie medycyny płodu i u wcześniaków

Wewnątrzmaciczna transfuzja krwi (IUT) dla podniesienie stężenia RBC

Przejście krwinek czerwonych płodu przez łożysko może prowadzić do rozwoju przeciwciał czerwonych komórek, które mogą następnie spowodować znaczną niedokrwistość płodu w wyniku erytropoezy tłumionej i pozanaczyniowej hemolizy. Wykazano, że IUT jest bezpieczna w doświadczonych ośrodkach, gdy występują przeciwciała matczyne IgG, aplazja krwinek czerwonych czy zakażenie parvowirusem.³⁹ IUT może prowadzić do wystąpienia dodatkowych alloprzeciwciał RBC; dlatego ważne jest, aby zapewnić fenotypowo dopasowane RBC pomiędzy dawcą, a matką.^40,41

Autologiczna/łożyskowa transfuzja RBC

Choć jest to technicznie wykonalne, autologiczna/łożyskowa transfuzja RBC ma nadal ograniczone zastosowanie.⁴² W małych badaniach pilotażowych, nie stwierdzono korzyści z autologicznej transfuzji u noworodków w porównaniu ze standardową allogeniczną transfuzją. ^42,43 Dodatkowo korzyści są ograniczone zw względu na małą wielkość do odbioru u niemowląt o niskiej masie urodzeniowej. ^42,44–46 Dopuszczalny okres przechowywania krwi pępowinowej produktu autologicznego jest krótszy i wynosi 14-21 dni.⁴⁷ Poza tymi problemami, zanieczyszczenia bakteryjne i wysokie koszty nadal utrudniają zastosowanie kliniczne.^42,44

Transfuzja RBC i krwawienie dokomorowe (IVH)

Raporty z jednej z głównych grup wykazały potencjalną korelację pomiędzy transfuzją RBC, a ryzykiem namnożenia się IVH u wcześniaków. Jako pierwszy Baer stwierdził, że transfuzja RBC jest najważniejszym czynnikiem przyczyniającym się do wzrostu powiększenia IVH ze stopnia 1 do 3-4, choć nie miał jasności czy było wtórne w stosunku do bazowego ryzyka występowania u dziecka, czy było wynikiem transfuzji.⁴⁸ W badaniu będącym kontynuacją wcześniejszego to stwierdzenie było bardziej przekonujące. Pokazało, że IVH stopnia 3-4 było częstsze u osób po transfuzji RBC niż w grupie kontrolnej, a każda kolejna transfuzja podwajała ryzyko ciężkiego krwawienia dokomorowego.⁴⁹ Po zmniejszeniu transfuzji RBC z 58% do 25% w pierwszym tygodniu życia, przez okres 9 lat, ta sama grupa wykazała stosunkowo skorelowany spadek IVH z 17% do 8%.⁵⁰ Zmniejszenie to uzyskano poprzez opóźnienie zaciskania pępowiny i minimalizację upuszczenia krwi.⁵¹ IVH występowało w pierwszym tygodniu u 27% pacjentów po transfuzji RBC i tylko u 2% , którzy nie mieli przetoczenia (P 0,001).⁵⁰ Przyczynowość nie jest pewna i nie jest jasne, czy zwiększone ryzyko IVH jest wynikiem właściwości biomechanicznych związanych z koniecznością transfuzji RBC lub w wyniku samej transfuzji RBC.⁵⁰

Martwicze zapalenie jelit związane z przetoczeniem (TA-NEC)

Skojarzenie transfuzji i martwiczego zapalenia jelit (NEC) u wcześniaków opisywano w literaturze, ale nie jest jasne, czy TA-NEC jest prawdziwym podmiotem. Publikowano na ten temat wiele sprzecznych doniesień; metaanaliza Mohamena i Shaha nie była w stanie jednoznacznie określić tej korelacji.⁵² TA-NEC wydaje się być związane z NEC o późnym początku (~ 31 tygodni GA) bez różnicy w częstości występowania NEC na podstawie środka konserwującego RBC czy czasu ich przechowywania.⁵² Wstrzymanie żywienia podczas transfuzji RBC może potencjalnie zmniejszyć TA-NEC.^52,53 Proponowanych jest wiele czynników etiologicznych, w tym zaburzenia trzewnego przepływu krwi przed i po przetoczeniu, cytokiny zapalne od transfuzji RBC, niedokrwienie/reperfuzja urazu lub zaburzenia angiogenezy jelit.^51,52 Brakuje danych by stwierdzić wnioski z obu przyczyn i określić etiologię. Konieczne są dlasze prospektywne badania wieloośrodkowe.

EPO dla zminimalizowania przedwczesnej transfuzji RBC u noworodka

Analiza wielokrotnych badań i metaanaliz wykazała, że EPO nie odgrywa znaczącej roli w ograniczaniu narażenia na przetoczenie krwinek czerwonych, po urodzeniu (czyli w ciągu pierwszych 2 tygodni) lub wcześniej. ^54–57 Ponadto korelacja pomiędzy ryzykiem wystąpienia retinopatii u wcześniaków i wczesnego wykorzystania EPO w metaanalizie, podkreśla potrzebę rozważenia alternatywnych metod, aby zmniejszyć potrzebę wczesnej transfuzji. ^54,56 Chociaż, późne podawanie EPO wykazało odrobinę zmniejszoną konieczność transfuzji RBC (<1 transfuzja u niemowlęcia), znaczenie kliniczne tego spadku jest wątpliwe.⁵⁵

Zmiany zachodzące w RBC w wyniku ich przechowywania

Przez przechowywanie RBC z czasem pojawiają się w nich różne zmiany, zmniejszenie 2,3-DPG, niszczenie ATP powstawanie pęcherzyków na błonie, pasywny wyciek potasu z krwinek czerwonych czy utrata odkształcalności erytrocytów. Zmiany te łącznie znane są jako składowa zmian chorobowych RBC i zostały zweryfikowane przez Tinmoutha.⁵⁸ Chociaż biochemiczne i morfologiczne zmiany zostały dobrze udokumentowane przez dziesięciolecia, kliniczne skutki tych zmian pozostają niejasne. Wiele badań obserwacyjnych prowadzonych przez Lacroix donosi, że długotrwałe składowania RBC (tj > 7-14 dni) może wpłynąć na ich funkcję powodując szkody u pacjentów wrażliwych.⁵⁹ Hod dzięki swoim badaniom na myszach wykazał, że przechowywanie RBC inicjuje zapalenie przez zwiększenie ekspresji bez żelaza związanego z transferyną, co z kolei prowadzi do odkładania tkanki żelaza i zwiększenia wzrostu bakterii.⁶⁰ Metaanaliza 21 badanych dorosłych osób, pokazała, że starsza krew jest statystycznie skorelowane ze zwiększonym ryzykiem zgonu, niezwiązanym z typem pacjenta lub ilością transfuzji.⁶¹

U pacjentów pediatrycznych w stanie krytycznym Gauvin odnotował znaczące podwyższenie ryzyka wystąpienia zespołu niewydolności wielonarządowej (MODS) po transfuzji RBC przechowywanych > 14 dni, a zwiększone ryzyko śmiertelności po transfuzji RBC przechowywanych > 21 dni.⁶² Znaczne zwiększenie wystąpienia ryzyka MODS wykazał również Karam, w uzupełnieniu do długotrwałego pobytu na OIOM pacjentów, którym przetoczono RBC przechowywane ≥ 14 dni.⁶³ Nie wykazał jednak wpływu na śmiertelność.⁶³ Jednak te i inne badania na ten temat mają wiele potencjalnych pułapek, które zresztą omówili Tinmouth, Zimrin i Hess.^58,64,65 Inne trzy duże, wieloośrodkowe randomizacyjne badania nie udowodniły szkód związanych z używaniem do transfuzji długo przechowywanych RBC.^66-68 W dobie, gdy badania krwi ewoluowały, Lacroix zbadał krytycznie chorych dorosłych, którym przetoczono 6,1 dniowe RBC w porównaniu z 22 dniowymi i w ciągu 90dni nie stwierdził jakichkolwiek różnic w śmiertelności.⁶⁶ Niedawno Steiner analizował wyniki badań dotyczące czasu przechowywania czerwonych krwinek. Badanie dotyczyło pacjentów ≥ 12 roku życia poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym i nie stwierdzono u nich żadnej różnicy w szybkości MODS w porównaniu z długim czasem składowania RBC ( ≤ 10 w porównaniu do ≥ 21 dni).⁶⁷ I na koniec zbadano wiek krwinek czerwonych przetoczonych sześciu kanadyjskim wcześniakom, krwinki przechowywano < 7 dni i w porównaniu do standardowych transfuzji nie wykazano zmian chorobowych, zakażeń czy zwiększonej śmiertelności.⁶⁸

Liczne badania wykazały bezpieczeństwo w stosowaniu długo przechowywanej krwi u wcześniaków, w szczególności jeśli przez to można uniknąć przetaczania krwi od różnych dawców.^4,57 Pojawiły się obawy dotyczące pojawienia się w długo przechowywanej krwi komórek potasu i zmniejszenia 2,3 – DPG, dlatego dodaje się do krwinek czerwonych roztwór adeniny z saliną (AS), która przedłuża okres ich przydatności do 42 dni.^4,57 Przetoczenie krwinek czerwonych wzbogaconych o CPDA-1 (cytrynian – fosforan – dekstroza – adenina) sprawia, że przechowywanie jest możliwe 28 dni i bezpieczne dla wcześniaków, nie zauważono biochemicznych zmian w poziomie potasu nawet przy zwiększonym jego stężeniu.⁶⁹

Kardiochirurgia dziecięca

W kardiochirurgi dziecięcej o wysokim stopniu ryzyka, długie przechowywanie RBC do przetoczenia pozostaje kontrowersyjne. W retrospektywnym badaniu Manlhiot poinformował, że u tych pacjentów, którzy wymagali znacznej ilości transfuzji RBC (> 4 jednostki lub> 150 ml / kg) w skomplikowanych przypadkach chirurgicznych, dłuższy okres składowania był statystycznie skorelowany ze wzrostem śmiertelności, a czas składowania >14 dni miał duży wpływ na krwawienia pooperacyjne.⁷⁰ Sprzeczne raporty dotyczą składowania RBC z roztworem mającym przedłużyć ich żywotność. Jeden z raportów świadczy na korzyść składowania krwi przez krótki czas, jeden nie wykazał żadnych różni, a jeden wykazał korzyści z przetaczania krwi dłużej przechowywanej.^71-73 Wreszcie Cholette zauważył, że RBC oczyszczone w kardiochirurgii dziecięcej zmniejszają ilość markerów zapalnych, co zmniejsza konieczność całkowitej transfuzji i śmiertelności u pacjentów otrzymujących produkty oczyszczone.⁷⁴ W badaniu kontynuacyjnym u tej samej grupy badanych odnotowano znacznie wyższy poziom infekcji u dzieci, które otrzymały krew najdłużej przechowywaną, zwłaszcza jeśli erytrocyty były oczyszczone.⁷⁵ Nie są dostępne dane dotyczące wieku erytrocytów przygotowanych do pozaustrojowego natleniania membranowego, choć zaleca się stosować jak najświeższą krew.⁷⁶

Wytyczne w pediatrycznej transfuzji erytrocytów

Terapia składnikowa RBC i dozowanie

Istnieje wiele rozwiązań przeciwzakrzepowo-konserwujących (Tabela 4), które mogą przedłużyć czas składowania erytrocytów; przez utrzymanie pH i zapobieganie krzepnięciu w tym CPDA (składowanie do 35 dni) lub rozszerzone rozwiązania magazynowania jak AS-1 (Adsol, Baxter International Inc., Deerfield, IL, USA), AS-3 (Nutricel, MedSep Corporation, Covina, CA, USA) i AS-5 (Optisol, Terumo Medical Corporation, Somerset, NJ, USA) (42 – dniowy okres przechowywania).^4,57

Tabela 4 Preparaty przeciwzakrzepowe dodawane do przetaczanej krwi

Skróty: AS, adenina salina; CPDA, cytrynian – fosforanu – dekstrozy – adeniny.

Dawkowanie RBC u wcześniaków i w pediatrii wynosi zazwyczaj 10 – 20 mL/kg, próbki przetaczane są maksymalnie 5 ml/kg/godz. Jednostki RBC mogą być sterylnie podzielone na porcje w celu uniknięcia narażenia na niepożądane działanie związanie z wieloma dawcami, u tych pacjentów którzy wymagają wielokrotnych transfuzji RBC, takich jak wcześniaki.^2,4,57 Badanie porównujące CPDA-1 z AS-1 u niemowląt VLBW, nie wykazały żadnej różnicy w zwiększeniu ilości Hb podczas korygowania różnic między stężeniem produktów Hb.⁷⁷ Jednostkę RBC należy podgrzać dla wcześniaków, jeśli objętość transfuzji przekroczy > 20% z TBV (z TBV w przybliżeniu 80 ml / kg do maksymalnie 6 L).²

Obawy dotyczące wieku erytrocytów do transfuzji i wzrostu stężenia potasu są ważne z masowej transfuzji. Lee zrecenzował przypadki pediatryczne związane z hiperkaliemią po transfuzji, zatrzymaniem krążenia i zaobserwował inne czynniki ryzyka, w tym: 1) niemowlęta, 2) wiek erytrocytów, 3) łączna stopa transfuzji erytrocytów, 4) choroby współistniejące, w szczególności zaburzeniami elektrolitów i niedociśnienie.⁷⁸ Za masową transfuzję uznano > 35 mL/kg podanych w ciągu 3 godzin lub >70 mL/kg podanych w ciągu 24 godzin.⁷⁸ Propozycje związane ze zmniejszeniem ryzyka wystąpienia hiperkaliemii czy zatrzymania krążenia obejmują: 1) stosowanie świeżych erytrocytów, 2) minimalizowanie czasu pomiędzy naświetlaniem, a transfuzją, 3) oczyszczanie starszych, napromieniowywanych erytrocytów i 4) zastosowanie obwodowego cewnika dożylnego, aby zmniejszyć szybkość transfuzji.⁷⁸ Należy zauważyć, że hipokaliemia może również występować w masowej transfuzji jako metabolizm cytrynianu prowadząc do metabolicznej alkalozy i wewnątrzkomórkowego przesunięcia potasu, oprócz wpływu jednoczesnego podawania dużych ilości rozcieńczonych roztworów potasowych takich jak krystaloidy. ^77,78 Cytrynian może dodatkowo prowadzić do zjonizowanej hipokalcemii, zwłaszcza przy masowej transfuzji u niemowląt. 77,79 Lekarz powinien określić oczekiwaną stopę wzrostu Hb, opartą na objętości transfuzji w celu zapobieżenia hiperwolemii; jednostkę AS z hematokrytem 55% – 60% bez aktywnej utraty krwi, hemoglobina powinna wzrosnąć o 2 g / dL na każde 10 ml / kg przetoczonej krwi (czyli czynnik przetoczenia ok. 5).80 Dodatkowo, niepotwierdzone źródła mówią o tym, że okres „ponownego równoważenia” u noworodkóe i dzieci po transfuzji erytrocytów powinien być osiągnięty przed pozyskaniem dokładnego pomiaru Hb.^80,81

Redukcja leukocytów przez promieniowanie

Na podstawie badań przeprowadzonych na dorosłych, stwierdzono że zmniejszenie ilości leukocytów ogranicza wystąpienie gorączki niehemolitycznej (FNHTRs) i wirusa cytomegalii (CMV), może być skuteczne w redukcji transmisji dodatkowych czynników zakaźnych, jak i tłumić immunomodulacje związane z transfuzją.⁸² W celu poprawy wyników przy transfuzji RBC u wcześniaków, określono uniwersalną redukcję leukocytów, choć nie miała ona wpływu na wystąpienie bakteriemii czy poprawę śmiertelności.⁸³ Retrospektywna analiza zakażeń liniowych u pacjentów dorosłych i dzieci wykazała znaczący spadek częstości występowania zakażeń po wprowadzeniu powszechnej redukcji leukocytów.⁸⁴ W celu uniknięcie chorób potransfuzyjnych, zaburzeń odporności i konieczności podawania chemioterapii, przeszczepiane krwinki powinny być napromienione.⁸⁵

Seronegatywny CMV przy transfuzji erytrocytów

Ryzyko zakażenia wirusem cytomegalii pozostaje problemem przy leczeniu zainfekowanych pacjentów pediatrycznych, w tym wcześniaków, przy pacjentach leczonych chemioterapią i przy przeszczepianiu narządów.⁸⁶ Chociaż redukcja leukocytów zmniejsza ryzyko przeniesienia do tego samego rzędu wielkości jak CMV – seronegatywnych produktów krwiopochodnych, pozostaje jednak kontrowersja, że ryzyko przenoszenia pozostaje znacząco wyższe przy samej redukcji leukocytów.^86-88 Redukcja leukocytów znacznie zmniejsza obciążenie wirusowe, ale nie całkowicie usuwa CMV ze składników krwi.⁸⁹ Dlatego konsensusu w wytycznych nadal zaleca się CMV – seronegatywną filtrację krwinek czerwonych, dla najwyższego ograniczenia ryzyka w populacji pediatrycznej, czyli wcześniaki urodzone z CMV-ujemnych (lub CMV nieznanym) matki, osoby z niedoborami odporności oraz osoby otrzymujące HSCT.^90,91

Uwzględnienie czynników szczególnych u pacjentów pediatrycznych

Ciężka przewlekła niedokrwistość

Ogólnie rzecz biorąc, od normalnego stanu bazowego krążenia u pacjentów pediatrycznych może dojść do ciężkiej niedokrwistości z powolnym początkiem, poprzez zwiększenie objętości osocza do blisko normalnego poziomu. Biorąc pod uwagę bazową fizjologię, istnieje obawa dla rozwoju przeciążenia krążenia związana z transfuzją, może dojść do kardiogennego obrzęku płuc i dekompensacji serca z powodu szybkiej transfuzji u tych pacjentów (tj Hb ≤5 g / dL). Chociaż powolna transfuzja jest często zalecana, brakuje danych dla poparcia tego zalecenia, dwa badania wykazały bezpieczeństwo transfuzji przy co najmniej 2 mL / kg / godzinę, u pacjentów bez objawów niewydolności serca lub przeciążenia krążenia.^92,93

Hiperleukocytoza

U dzieci z ostrą białaczką i ostrą białaczką szpikową mogą objawiać się hiperleukocytoza lub iość białych krwinek wynosząca ≥ 100 x 10⁹ / l wraz z ryzykiem leukostazy. W celu utrzymania stabilnego cytokrytu, wyrównania dokonuje się przez zmniejszenie erytrocytów, co skutkuje anemią, a także zaburzeniami w czynnościach szpiku kostnego.⁹⁴ Transfuzja RBC w takich przypadkach powinna być stosowana rozważnie, aby nie zwiększać cytokrytu i pogarszać leukostazy; należy unikać poziomu hemoglobiny > 10 g/dL.⁹⁵

Radioterapia

Chociaż niedotlenienie guza może odgrywać istotną rolę w skuteczności terapii radiacyjnej, pozostaje niejasne, czy leczenie niedokrwistości poprzez niedotlenienie tkanek jest skuteczne, a tym samym poprawia wyniki u pacjentów onkologicznych.^96-98 Chociaż wielu onkologów dziecięcych przetacza krwinki do poziomu Hb ≥ 9 g / dL w trakcie radioterapii, brakuje danych potwierdzających skuteczność takiej praktyki.²⁴

Świadkowie Jehowy

Rodziny, które są Świadkami Jehowy muszą zrównoważyć ich system wierzeń, który wyklucza transfuzję krwi z potencjalnymi sposobami ratowania życia dziecka. Dorośli mogą odmówić transfuzji, jednak system prawny odrzucił możliwość decydowania przez rodziców o możliwości przeprowadzenia transfuzji u dziecka.^99-101 Jeśli jest to możliwe, w takich przypadkach powinny być stosowane alternatywne metody zwiększania Hb, jak np. wykorzystanie EPO, a szpitale powinny mieć alternatywną politykę “bezkrwawych operacji”, aby zminimalizować utratę krwi i potrzebę transfuzji.¹⁰² Jeśli to konieczne można uzyskać postanowienie sądu o konieczności transfuzji, jednak w praktyce większość Świadków Jehowy dopuszcza możliwość przetaczania krwi w sytuacjach krytycznych.101

Procedury dawstwa

Wiele rodzin pyta o możliwość oddania krwi przez nich/między sobą, by zniwelować ewentualne ryzyko zakażeń.^103,104 Jednak dane na temat transfuzji wykazują, że pobieranie krwi z banku jest bezpieczniejsze ze względu na większą dostępność i nie wykazuje czynnika wysokiego ryzyka, jeśli chodzi o zakażenie.^103,104 U pacjentów poddawanych HSCT, ryzyko transfuzji RBC od dawcy będącego rodzicem biologicznym obejmuje rozwój znaczących alloprzeciwciał RBC. Biorąc pod uwagę takie zagrożenia i potencjalny brak korzyści, sytuację należy omówić z rodziną. Strauss zauważył, że biologiczni rodzice mogą być realnymi dawcami dla ich przedwcześnie urodzonego dziecka, jest to bezpieczne ze względu na konieczność wykluczeni zbyt dużej ilości dawców.¹⁰⁵

Powikłania po transfuzji unikalne dla pacjentów pediatrycznych

Powikłania po przetoczeniu krwi, które są zwykle wspólne dla pacjentów dorosłych i dzieci to: FNHTRs, alergie, ostre zapalenia płuc i powikłania infekcyjne. Oakley stwierdził, że niepożądane skutki transfuzji częściej niż u dorosłych występują w populacji pediatrycznej (6,2 niepożądanych skutków na 1000 transfuzji w porównaniu do 2,4 niepożądanych skutków na 1000 u dorosłych), w tym, w szczególności, FNHTRs, reakcje alergiczne i niepożądane reakcje hipotensyjne.¹⁰⁶ Podobny przegląd ostrego uszkodzenia płuc związanego z transfuzją zgłoszono do kanadyjskiej służby krwi, wykazano występowanie 5.58 dla dzieci i 3,75 dla dorosłych na 100.000 transfuzji, przy czym większość przypadków pediatrycznych to niemowlęta i młodzież.¹⁰⁷ Lavoie zaobserwował zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u dzieci (18 na 100.000 jednostek) i u noworodków (37 na 100.000) w porównaniu z osobami dorosłymi (13 na 100.000), w dużej mierze ze względu na słabe zrozumienie specjalnych wymagań dla noworodków.¹⁰⁸ Ryzyko wystąpienia przeciążenia krążenia po transfuzji jest słabo zdefiniowane w populacji pediatrycznej, u wcześniaków i dzieci ze słabą czynnością serca teoretycznie zwiększa to ryzyko.

Dzieci które mają chronicznie przetaczaną krew, z hemoglobinopatiami bazowymi lub wrodzonymi zespołami niewydolności szpikowej są narażone na ryzyko alloimmunizacji z późniejszymi opóźnionymi niepożądanymi skutkami hemolitycznej transfuzji, jak i na nadmiar żelaza. Pacjenci z SSA są najbardziej zagrożeni alloimmunizacją z powodu niedopasowania rodzaju RBC dawców do ich.¹⁰⁹ Stopę wystąpienia alloimmunizacji u dzieci z SSA ocenia się na ~ 30%, jest ona znacznie wyższa niż w innych grupach transfuzyjnych.^109,110 Chociaż istnieją obawy co do opłacalności transfuzji w tej grupie, ze względu na wysokie tempo alloimmunizacji, większość ośrodków SSA początkowo dopasowuje krwinki czerwone do niewielkich antygenów Rh, C, E and Kell poza ABO.^111,112

Aby uniknąć długotrwałych komplikacji obciążenia żelazem, dzieci z regularnym przetaczaniem muszą być ściśle monitorowane poprzez pomiar stężenia ferrytyny oraz nie można u nich wykonywać badań inwazyjnych, takich jak T2 * / R2 * rezonansu magnetycznego lub urządzenia nadprzewodzącego interferencji kwantowej, biorąc pod uwagę ryzyko swobodnego osadzania żelaza w wątrobie, w sercu, trzustce i tkankach endokrynologicznych.^113-115 Przeciążenie Żelazem może być również czynnikiem ryzyka późnych długoterminowych skutków, które skutkują rakiem u pacjentó pediatrycznych, którzy mają wysoki ciężar transfuzji, takich jak pacjenci z ostrą białaczką szpikową i ci wymagający HSCT.^116,117

Hemovigilance

Hemovigilance (wszystkie procedury związane z transfuzją krwi) i zgłaszanie zdarzeń niepożądanych związanych z transfuzją RBC jest istotnym elementem w celu zapewnienia ciągłości bezpieczeństwa dla pacjentów pediatrycznych.¹¹⁸ Szpitale muszą mieć określone zasady dotyczące sprawozdań, dokumentowania i oceny potencjalnych działań niepożądanych, a także rutynowej oceny stosowności transfuzji.¹¹⁸ Jednak, biorąc pod uwagę te wymagania, to przetoczenia pediatryczne nadal nie mają określonych zasad, a raporty wykazały znaczne zróżnicowanie w praktyce pomiędzy szpitalami dziecięcymi w USA i Kanadzie. ^118,119 Badania przeprowadzone w Wielkiej Brytanii dotyczące praktyki transfuzji u dzieci i młodzieży, jak również kompetencji młodszych lekarzy, wykazały różnice w praktyce i wskazały potencjalne obszary poprawy, zwłaszcza biorąc pod uwagę wyższy wskaźnik działań niepożądanych u noworodków i dzieci w porównaniu z dorosłymi.^120,121

Podsumowanie

W przypadku transfuzji erytrocytów u dzieci lekarz powinien brać pod uwagę wiele unikalnych aspektów. musi zdawać sobie sprawę z konkretnych wskazań do transfuzji, normy Hb w zależności od wieku i szczególnych wymagań w zależności od wieku i typu pacjenta. Wreszcie, lekarz musi zdawać sobie sprawę z potencjalnych unikalnych powikłań w populacji pediatrycznej, a także upewnić się, że na miejscu jest system do zgłoszenia i oceniania takich potencjalnych działań niepożądanych. Transfuzja RBC u pacjentów pediatrycznych budzi wiele kontrowersji i pozostawia wiele niewyjaśnionych pytań, które powinny zostać wyjaśnione przez dalsze badania.

Odnośniki

1. Oski FA, Gottlieb AJ, Miller WW, Delivoria-Papadopoulos M. The effects of deoxygenation of adult and fetal hemoglobin on the synthesis of red cell 2,3-diphosphoglycerate and its in vivo consequences. J Clin Invest. 1970;49(2):400–407.
2. Desmet L, Lacroix J. Transfusion in pediatrics. Crit Care Clin. 2004;20(2):299–311.
3. Widness JA. Pathophysiology of anemia during the neonatal period, including anemia of prematurity. Neoreviews. 2008;9(11):e520.
4. Strauss RG. Anemia of prematurity: pathophysiology and treatment. Blood Rev. 2010;24(6):221–225.
5. Hockenberry-Eaton M, Hinds PS. Fatigue in children and adolescents with cancer: evolution of a program of study. Semin Oncol Nurs. 2000;16(4):261–272; discussion 272–278.
6. Grant MJ, Huether SE, Witte MK. Effect of red blood cell transfusion on oxygen consumption in the anemic pediatric patient. Pediatr Crit Care Med. 2003;4(4):459–464.
7. Keyes WG, Donohue PK, Spivak JL, Jones MD Jr, Oski FA. Assessing the need for transfusion of premature infants and role of hematocrit, clini­ cal signs, and erythropoietin level. Pediatrics. 1989;84(3):412–417.
8. Colina KF, Abelson HT. Resolution of breath-holding spells with treat-ment of concomitant anemia. J Pediatr. 1995;126(3):395–397.
9. Draper A. Child Development and Iron Deficiency. The Oxford Brief; 1997.
10. Jopling J, Henry E, Wiedmeier SE, Christensen RD. Reference ranges for hematocrit and blood hemoglobin concentration during the ­neonatal period: data from a multihospital health care system. Pediatrics. 2009;123(2):e333–e337.
11. Crowley M, Kirpalani H. A rational approach to red blood cell transfu-sion in the neonatal ICU. Curr Opin Pediatr. 2010;22(2):151–157.
12. Venkatesh V, Khan R, Curley A, Hopewell S, Doree C, Stanworth S. The safety and efficacy of red cell transfusions in neonates: a sys-tematic review of randomized controlled trials. Br J Haematol. 2012;158(3):370–385.
13. Bell EF, Strauss RG, Widness JA, et al. Randomized trial of liberal versus restrictive guidelines for red blood cell transfusion in preterm infants. Pediatrics. 2005;115(6):1685–1691.
14. Whyte RK, Kirpalani H, Asztalos EV, et al. Neurodevelopmental outcome of extremely low birth weight infants randomly assigned to restrictive or liberal hemoglobin thresholds for blood transfusion. Pediatrics. 2009;123(1):207–213.
15. Dos Santos AM, Guinsburg R, de Almeida MF, et al. Red blood cell transfu-sions are independently associated with intra-hospital mortality­ in very low birth weight preterm infants. J Pediatr. 2011;159(3):371–376:e1–e3.
16. Carson JL, Grossman BJ, Kleinman S, et al. Red blood cell transfu-sion: a clinical practice guideline from the AABB*. Ann Intern Med. 2012;157(1):49–58.
17. Lacroix J, Hebert PC, Hutchison JS, et al. Transfusion strate-gies for patients in pediatric intensive care units. N Engl J Med. 2007;356(16):1609–1619.
18. Willems A, Harrington K, Lacroix J, et al. Comparison of two red-cell transfusion strategies after pediatric cardiac surgery: a subgroup analysis. Crit Care Med. 2010;38(2):649–656.
19. Székely A, Cserép Z, Sápi E, et al. Risks and predictors of blood transfu-sion in pediatric patients undergoing open heart operations. Ann Thorac Surg. 2009;87(1):187–197.
20. Cholette JM, Rubenstein JS, Alfieris GM, Powers KS, Eaton M, Lerner NB. Children with single-ventricle physiology do not bene­ fit from higher hemoglobin levels post cavopulmonary connection: results of a prospective, randomized, controlled trial of a restrictive versus liberal red-cell transfusion strategy. Pediatr Crit Care Med. 2011;12(1):39–45.
21. Kipps AK, Wypij D, Thiagarajan RR, Bacha EA, Newburger JW. Blood transfusion is associated with prolonged duration of mechanical ventila-tion in infants undergoing reparative cardiac surgery. Pediatr Crit Care. 2011;12(1):52–56.
22. Bateman ST, Lacroix J, Boven K, et al. Anemia, blood loss, and blood transfusions in North American children in the intensive care unit. Am J Respir Crit Care Med. 2008;178(1):26–33.
23. Buchanan GR. Blood transfusions in children with cancer and hematologic disorders: why, when, and how? Pediatr Blood Cancer. 2005;44(2):114–116.
24. Wong EC, Perez-Albuerne E, Moscow JA, Luban NL. Transfusion management strategies: a survey of practicing pediatric hematology/ oncology specialists. Pediatr Blood Cancer. 2005;44(2):119–127.
25. Rossetto CL, McMahon JE. Current and future trends in transfusion therapy. J Pediatr Oncol Nurs. 2000;17(3):160–173.
26. Olivieri NF. The beta-thalassemias. N Engl J Med. 1999;341(2): 99–109.
27. Aessopos A, Kati M, Meletis J. Thalassemia intermedia today: should patients regularly receive transfusions? Transfusion. 2007;47(5):792–800.
28. Taher AT, Musallam KM, Karimi M, et al. Overview of practices in thalassemia intermedia management aiming for lowering complication rates across a region of endemicity: the OPTIMAL CARE study. Blood. 2010;115(10):1886–1892.
29. Vichinsky EP. Clinical manifestations of α-thalassemia. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013;3(5):a011742.
30. Adams RJ, McKie VC, Hsu L, et al. Prevention of first stroke by ­transfusions in children with sickle cell anemia and abnormal results on transcranial Doppler ultrasound. N Engl J Med. 1998;339(1):5–11.
31. Wang WC, Morales KH, Scher CD, et al. Effect of long-term transfusion on growth in children with sickle cell anemia: results of the STOP trial. J Pediatr. 2005;147(2):244–247.
32. Miller ST, Wright E, Abboud M, et al. Impact of chronic transfusion on incidence of pain and acute chest syndrome during the Stroke Prevention Trial (STOP) in sickle-cell anemia. J Pediatr. 2001;139(6): 785–789.
33. Wang WC, Dwan K. Blood transfusion for preventing primary and secondary stroke in people with sickle cell disease. Cochrane Database Syst Rev. 2013;11:CD003146.
34. Quirolo K. How do I transfuse patients with sickle cell disease? Transfu-sion. 2010;50(9):1881–1886.
35. Hirst C, Williamson L. Preoperative blood transfusions for sickle cell disease. Cochrane Database Syst Rev. 2012;1:CD003149.
36. Okusanya BO, Oladapo OT. Prophylactic versus selective blood transfu-sion for sickle cell disease in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2013;12:CD010378.
37. Kelly S, Deng X, Hoppe C, Styles L. A pilot randomized trial of red blood cell transfusion for acute treatment of vaso-occlusive pain episodes­ in sickle cell anemia. Br J Haematol. 2015;171(2): 288–290.
38. Wayne AS, Kevy SV, Nathan DG. Transfusion management of sickle cell disease. Blood. 1993;81(5):1109–1123.
39. Pasman SA, Claes L, Lewi L, et al. Intrauterine transfusion for fetal anemia due to red blood cell alloimmunization: 14 years experience in Leuven. Facts Views Vis Obgyn. 2015;7(2):129–136.
40. Verduin EP, Schonewille H, Brand A, et al. High anti-HLA response in women exposed to intrauterine transfusions for severe ­alloimmune hemolytic disease is associated with mother-child HLA triplet ­mismatches, high anti-D titer, and new red blood cell antibody ­formation. Transfusion. 2013;53(5):939–947.
41. Doyle B, Quigley J, Lambert M, et al. Red cell alloimmunisation following intrauterine transfusion and the feasibility of providing extended phenotype-matched red cell units. Transfus Med. 2014; 24(5):311–315.
42. Strauss RG, Widness JA. Is there a role for autologous/placental RBC transfusions in the anemia of prematurity. Transfus Med Rev. 2010;24(2):125–129.
43. Brune T, Garritsen H, Hentschel R, Louwen F, Harms E, Jorch G. Efficacy, recovery, and safety of RBCs from autologous placental blood: clinical experience in 52 newborns. Transfusion. 2003;43(9): 1210–1216.
44. Eichler H, Schaible T, Richter E, et al. Cord blood as a source of autologous RBCs for transfusion of preterm infants. Transfusion. 2000;40(9):1111–1117.
45. Jansen M, Brand A, von Lindern JS, Scherjon S, Walther FJ. Potential use of autologous umbilical cord blood red blood cells for early transfu- sion needs of premature infants. Transfusion. 2006;46(6):1049–1056.
46. Khodabux CM, von Lindern JS, van Hilten JA, Scherjon S, Walther FJ, Brand A. A clinical study on the feasibility of autologous cord blood trans- fusion for anemia of prematurity. Transfusion. 2008;48(8):1634–1643.
47. Khodabux CM, van Beckhoven JM, Scharenberg JG, El Barjiji F, Slot MC, Brand A. Processing cord blood from premature infants into autologous red blood cell products for transfusion. Vox Sang. 2011;100(4):367–373.
48. Baer VL, Lambert DK, Henry E, Snow GL, Christensen RD. Red blood cell transfusion of preterm neonates with a Grade 1 intraventricular hemorrhage is associated with extension to a Grade 3 or 4 hemorrhage. Transfusion. 2011;15(9):1933–1939.
49. Baer VL, Lambert DK, Henry E, Snow GL, Butler A, Christensen RD. Among very-low-birth-weight neonates is red blood cell transfusion an independent risk factor for subsequently developing a severe intraven- tricular hemorrhage? Transfusion. 2011;51(6):1170–1178.
50. Christensen RD, Baer VL, Lambert DK, Ilstrup SJ, Eggert LD, Henry E. Association, among very-low-birthweight neonates, between red blood cell transfusions in the week after birth and severe intraventricular hemorrhage. Transfusion. 2014;54(1):104–108.
51. Christensen RD. Associations between “early” red blood cell transfu- sion and severe intraventricular hemorrhage, and between “late” red blood cell transfusion and necrotizing enterocolitis. Semin Perinatol. 2012;36(4):283–289.
52. Mohamed A, Shah PS. Transfusion associated necrotizing entero- colitis: a meta-analysis of observational data. Pediatrics. 2012; 129(3):529–540.
53. El-Dib M, Narang S, Lee E, Massaro AN, Aly H. Red blood cell transfusion, feeding and necrotizing enterocolitis in preterm infants. J Perinatol. 2011;31(3):183–187.
54. Ohlsson A, Aher SM. Early erythropoietin for preventing red blood cell transfusion in preterm and/or low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev. 2014;4:CD004863.
55. Aher SM, Ohlsson A. Late erythropoietin for preventing red blood cell transfusion in preterm and/or low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev. 2014;4:CD00468.
56. Aher SM, Ohlsson A. Early versus late erythropoietin for preventing red blood cell transfusion in preterm and/or low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev. 2012;10:CD004865.
57. Strauss RG. Controversies in the management of the anemia of prema- turity using single-donor red blood cell transfusions and/or recombinant human erythropoietin. Transfus Med Rev. 2006;20(1):34–44.
58. Tinmouth A, Fergusson D, Yee IC, Hébert PC; ABLE investigators; Canadian Critical Care Trials Group. Clinical consequences of red cell storage in the critically ill. Transfusion. 2006;46(11):2014–2027.
59. Lacroix J, Hébert P, Fergusson D, et al. The Age of Blood Evaluation (ABLE) randomized controlled trial: study design. Transfus Med Rev. 2011;25(3):197–205.
60. Hod EA, Zhang N, Sokol SA, et al. Transfusion of red blood cells after prolonged storage produces harmful effects that are mediated by iron and inflammation. Blood. 2010;115(21):4284–4292.
61. Wang D, Sun J, Solomon SB, Klein HG, Natanson C. Transfusion of older stored blood and risk of death: a meta-analysis. Transfusion. 2012;52(6):1184–1195.
62. Gauvin F, Spinella PC, Lacroix J, et al. Association between length of storage of transfused red blood cells and multiple organ dysfunc- tion syndrome in pediatric intensive care patients. Transfusion. 2010;50(9):1902–1913.
63. Karam O, Tucci M, Bateman ST, et al. Association between length of storage of red blood cell units and outcome of critically ill children: a prospective observational study. Crit Care. 2010;14(2):R57.
64. Van de Watering L; Biomedical Excellence for Safer Transfusion (BEST) Collaborative. Pitfalls in the current published observa- tional literature on the effects of red blood cell storage. Transfusion. 2011;51(8):1847–1854.
65. Zimrin AB, Hess JR. Current issues relating to the transfusion of stored red blood cells. Vox Sang. 2009;96(2):93-103.
66. Lacroix J, Hébert PC, Fergusson DA, et al. Age of transfused blood in critically ill adults. N Engl J Med. 2015;372(15):1410–1418.
67. Steiner ME, Ness PM, Assmann SF, et al. Effects of red-cell storage duration on patients undergoing cardiac surgery. N Engl J Med. 2015; 372(15):1419–1429.
68. Fergusson DA, Hébert P, Hogan DL, et al. Effect of fresh red blood cell transfusions on clinical outcomes in premature, very low-birth-weight infants: the ARIPI randomized trial. JAMA. 2012;308(14):1443–1451.
69. Fernandes da Cunha DH, Nunes Dos Santos AM, Kopelman BI, et al. Transfusions of CPDA-1 red blood cells stored for up to 28 days decrease donor exposures in very low-birth-weight premature infants. Transfus Med. 2005;15(6):467–473.
70. Manlhiot C, McCrindle BW, Menjak IB, et al. Longer blood storage is associated with suboptimal outcomes in high-risk pediatric cardiac surgery. Ann Thorac Surg. 2012;93(5):1563–1569.
71. Keidan I, Amir G, Mandel M, Mishali D. The metabolic effects of fresh versus old stored blood in the priming of cardiopulmonary bypass solution for pediatric patients. J Thorac Cardiovasc Surg. 2004;127(4):949–952.
72. Ranucci M, Carlucci C, Isgrò G, et al. Duration of red blood cell storage and outcomes in pediatric cardiac surgery: an association found for pump prime blood. Crit Care. 2009;13(6):R207.
73. Mou SS, Giroir BP, Molitor-Kirsch EA, et al. Fresh whole blood versus reconstituted blood for pump priming in heart surgery in infants. N Engl J Med. 2004;351(16):1635–1644.
74. Cholette JM, Henrichs KF, Alfieris GM, et al. Washing red blood cells and platelets transfused in cardiac surgery reduces postoperative inflammation and number of transfusions: results of a prospective, ran- domized, controlled clinical trial. Pediatr Crit Care Med. 2012;13(3): 290–299.
75. Cholette JM, Pietropaoli AP, Henrichs KF, et al. Longer RBC storage duration is associated with increased postoperative infections in pedia- tric cardiac surgery. Pediatr Crit Care Med. 2015;16(3):227–235.
76. Diab YA, Wong EC, Luban NL. Massive transfusion in children and neonates. Br J Haematol. 2013;161(1):15–26.
77. Goodstein MH, Locke RG, Wlodarczyk D, Goldsmith LS, Rubenstein SD, Herman JH. Comparison of two preservations solutions for erythrocyte transfusions in newborn infants. J Pediatr. 1993;123(5):783–788.
78. Lee AC, Reduque LL, Luban NL, Ness PM, Anton B, Heitmiller ES. Transfusion-associated hyperkalemic cardiac arrest in pediatric patients receiving massive transfusion. Transfusion. 2014;54(1):244–254.
79. Barcelona SL, Thompson AA, Coté CJ. Intraoperative pediatric blood transfusion therapy: a review of common issues. Part I: hematologic and physiologic differences from adults; metabolic and infectious risks. Paediatr Anaesth. 2005;15(9):716–726.
80. Davies P, Robertson S, Hedge S, Greenword R, Massey E, Davis P. Calculating the required transfusion volume in children. Transfusion. 2007;47(2):212–216.
81. Glatstein M, Oron T, Barak M, Mimouni FB, Dollberg S. Posttransfu- sion equilibration of hematocrit in hemodynamically stable neonates. Pediatr Crit Care Med. 2005;6(6):707–708.
82. Cervia JS, Wenz B, Ortolano GA. Leukocyte reduction’s role in the attenuation of infection risks among transfusion recipients. Clin Infect Dis. 2007;45(8):1008–1013.
83. Fergusson D, Hébert PC, Lee SK, et al. Clinical outcomes following institution of universal leukoreduction of blood transfusions for pre- mature infants. JAMA. 2003;289(15):1950–1956.
84. Blumberg N, Fine L, Gettings KF, Heal JM. Decreased sepsis related to indwelling venous access devices coincident with implementa­tion of universal leukoreduction of blood transfusions. Transfusion. 2005;45(10):1632–1639.
85. Moroff G, Luban NL. Prevention of transfusion-associated graft-versus-host disease. Transfusion. 1992;32(2):102–103.
86. Ljungman P. Risk of cytomegalovirus transmission by blood products to immunocompromised patients and means for reduction. Br J Haematol. 2004;125(2):107–116.
87. Vamvakas EC. Is white blood cell reduction equivalent to antibody screening in preventing transmission of cytomegalovirus by transfu­sion? A review of the literature and meta-analysis. Transfus Med Rev. 2005;19(3):181–199.
88. Nichols WG, Price TH, Gooley T, Corey L, Boeckh M. Transfusion-transmitted cytomegalovirus infection after receipt of leukoreduced blood products. Blood. 2003;101(10):4195–4200.
89. Visconti MR, Pennington J, Garner SF, Allain JP, Williamson LM. Assessment of removal of human cytomegalovirus from blood components by leukocyte depletion filters using real-time quantitative PCR. Blood. 2004;103(3):1137–1139.
90. Gibson BE, Todd A, Roberts I, et al. Transfusion guidelines for neonates and older children. Br J Haematol. 2004;124(4):433–453.
91. Blajchman MA, Goldman M, Freedman JJ, Sher GD. Proceedings of a consensus conference: prevention of post-transfusion CMV in the era of universal leukoreduction. Transfus Med Rev. 2001;15(1):1–20.
92. Jayabose S, Tugal O, Ruddy R, Wuest D, Ciavarella D. Transfusion therapy for severe anemia. Am J Pediatr Hematol Oncol. 1993;15(3):324–327.
93. Agrawal AK, Hsu E, Quirolo K, Neumayr LD, Flori HR. Red blood cell transfusion in pediatric patients with severe chronic anemia: how slow is necessary? Pediatr Blood Cancer. 2012;58(3):466–468.
94. Lichtman MA, Rowe JM. Hyperleukocytic leukemias: rheological, clinical, and therapeutic considerations. Blood. 1982;60(2):279–283.
95. Harris AL. Leukostasis associated with blood transfusion in acute myeloid leukaemia. Br Med J. 1978;1(6121):1169–1171.
96. Vaupel P, Thews O, Hoeckel M. Treatment resistance of solid tumors: role of hypoxia and anemia. Med Oncol. 2001;18(4):243–259.
97. Brizel DM, Dodge RK, Clough RW, Dewhirst MW. Oxygenation of head and neck cancer: changes during radiotherapy and impact on treatment outcome. Radiother Oncol. 1999;53(2):113–117.
98. Prosnitz RG, Yao B, Farrell CL, Clough R, Brizel DM. Pretreatment anemia is correlated with the reduced effectiveness of radiation and concurrent chemotherapy in advanced head and neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005;61(4):1087–1095.
99. Penson RT, Amrein PC. Faith and freedom: leukemia in Jehovah Witness minors. Onkologie. 2004;27(2):126–128.
100. Aguilera P. [Blood transfusions in Jehovah’s witnesses]. Rev Med Chil. 1993;121(4): 447–451. Spanish.
101. Ridgway D. Court-mediated disputes between physicians and families over the medical care of children. Arch Pediatr Adolesc Med. 2004;158(9):891–896.
102. Cothren C, Moore EE, Offner PJ, Haenel JB, Johnson JL. Blood substitute and erythropoietin therapy in a severely injured Jehovah’s witness. N Engl J Med. 2002;346(14):1097–1098.
103. Wales PW, Lau W, Kim PC. Directed donation in pediatric general surgery: is it worth it? J Pediatr Surg. 2001;36(5):722–725.
104. Knuckey MI, Wood EM, Savoia HF. Audit of a paediatric directed donation programme. J Paediatr Child Health. 2003;39(5):364–367.
105. Strauss RG, Burmeister LF, Johnson K, Cress G, Cordle DG. Randomized trial assessing the feasibility and safety of biologic parents as RBC donors for their preterm infants. Transfusion. 2000;40(4):450–456.
106. Oakley FD, Woods M, Arnold S, Young PP. Transfusion reactions in pediatric compared with adult patients: a look at rate, reaction type, and associated products. Transfusion. 2015;55(3):563–570.
107. Lieberman L, Petraszko T, Yi Q, Hannach B, Skeate R. Transfusion-related lung injury in children: a case series and review of the literature. Transfusion. 2014;54(1):57–64.
108. Lavoie J. Blood transfusion risks and alternative strategies in pediatric patients. Paediatr Anaesth. 2011;21(1):14–24.
109. Vichinsky EP, Earles A, Johnson RA, Hoag MS, Williams A, Lubin B. Alloimmunization in sickle cell anemia and transfusion of racially unmatched blood. N Engl J Med. 1990;322(23):1617–1621.
110. Aygun B, Padmanabhan S, Paley C, Chandrasekaran V. Clinical significance of RBC alloantibodies and autoantibodies in sickle cell patients who received transfusions. Transfusion. 2002;42(1):37–43.
111. Yazdanbakhsh K, Ware RE, Noizat-Pirenne F. Red blood cell alloim­munization in sickle cell disease: pathophysiology, risk factors, and transfusion management. Blood. 2012;120(3):528–537.
112. Kacker S, Ness PM, Savage WJ, et al. Cost-effectiveness of prospective red blood cell antigen matching to prevent alloimmunization among sickle cell patients. Transfusion. 2014;54(1):86–97.
113. Angelucci E, Brittenham GM, McLaren CE, et al. Hepatic iron con­centration and total body iron stores in thalassemia major. N Engl J Med. 2000;343(5):327–331.
114. Brittenham GM, Sheth S, Allen CJ, Farrell DE. Noninvasive methods for quantitative assessment of transfusional iron overload in sickle cell disease. Semin Hematol. 2001;38(1 Suppl 1):37–56.
115. Wood JC, Enriquez C, Ghugre N, et al. MRI R2 and R2* mapping accurately estimates hepatic iron concentration in transfusion-dependent thalassemia and sickle cell disease patients. Blood. 2005;106(4):1460–1465.
116. Ruccione KS, Mudambi K, Sposto R, Fridey J, Ghazarossian S, Freyer DR. Association of projected transfusional iron burden with treatment intensity in childhood cancer survivors. Pediatr Blood Cancer. 2012;59(4):697–702.
117. de Ville de Goyet M, Moniotte S, Robert A, et al. Iron overload in children undergoing cancer treatments. Pediatr Blood Cancer. 2013;60(12):1982–1987.
118. Bolton-Maggs PH. Transfusion and hemovigilance in pediatrics. Pediatr Clin North Am. 2013;60(6):1527–1540.
119. Spinella PC, Dressler A, Tucci M, et al. Survey of transfusion policies at US and Canadian children’s hospitals in 2008 and 2009. Transfusion. 2010;50(11):2328–2335.
120. New HV, Grant-Casey J, Lowe D, Kelleher A, Hennem S, Stanworth SJ. Red blood cell transfusion practice in children: current status and areas for improvement? A study of the use of red blood cell transfu­sions in children and infants. Transfusion. 2014;54(1):119–127.
121. Graham J, Grant-Casey J, Alston R, Baker P, Pendry K. Assessing transfusion competency in junior doctors: a retrospective cohort study. Transfusion. 2014;54(1):128–136.
122. Hastings CA, Torkildson JC, Agrawal AK. Handbook of Pediatric Hematology and Oncology: Children’s Hospital and Research Center Oakland. 2nd ed. New York: John Wiley and Sons, Ltd; 2012.
123. Agrawal AK, Hastings CH, Feusner J. Hematologic Supportive Care in Children With Cancer. In: Pizzo PA, Poplack DG, editors. Principles and Practice of Pediatric Oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2011.
124. Strauss RG. Data-driven blood banking practices for neonatal RBC transfusions. Transfusion. 2000;40(12):1528–1540.