Wiedza na temat leków biopodobnych i biologicznych

Ostatnia aktualizacja 28 lipca 2022

Wiedza pacjentów na temat leków biopodobnych i biologicznych w ogólności waha się między powierzchowną a bardzo szeroką. Pytania przedstawione w tym materiale zaliczają się do podstawowych; odpowiedzi na nie mogą wydać się oczywiste doświadczonemu czytelnikowi, który może być na innym etapie swojej uczoności, którą zdobył, bo sama się nie wyczarowała.

Relacja między pacjentem a pracownikiem opieki zdrowotnej ma kluczowe znaczenie dla zapewnienia najlepszego leczenia/decyzji o opiece i wyników zdrowotnych każdego pacjenta.

Pacjenci często nie otrzymują dostatecznej ilości zrozumiałych dla nich informacji od pracowników opieki zdrowotnej, natomiast pracownicy opieki zdrowotnej przeceniają ilość i jakość informacji, które przekazują. Jest niezwykle ważne, aby wszelkie możliwości leczenia zostały wyczerpująco przedyskutowane i aby pracownicy opieki zdrowotnej upewnili się, że pacjent rozumie te możliwości, względne korzyści i ryzyko. Decyzje o przepisaniu leku powinny być podejmowane na zasadzie obopólnego porozumienia (zgodności).

Pacjenci mają tendencję do zadawania pytań bezpośrednio odnoszących się do ich własnej sytuacji swoimi własnymi słowami, które nie zawsze odpowiadają terminom i językowi medycznemu.

Celem niniejszego materiału jest odpowiedź na podstawowe pytania w prosty i łatwo zrozumiały sposób.

Co to jest lek biologiczny?

„Lek biologiczny to lek, który zawiera jedną lub więcej substancji czynnych wytworzonych lub pozyskanych ze źródeł biologicznych. Niektóre z nich mogą już być obecne w ludzkim organizmie. Wśród przykładów można wymienić białka takie jak insulina, hormon wzrostu i erytropoetyna” (hormon zwiększający produkcję czerwonych krwinek).

Jak produkuje się biologiczne produkty medyczne?

Leki klasyczne są na ogół wytwarzane na drodze syntezy chemicznej, zaś większość leków biologicznych jest wytwarzana przez żywe organizmy takie jak komórki modyfikowane genetycznie. Do tych komórek wprowadzany jest gen (uzyskany z banku genów lub sztuczny gen wytworzony przez producenta), umożliwiający im produkcję konkretnego białka. Produkcja leków biologicznych obejmuje procesy między innymi fermentacji i oczyszczania. Każdy producent posiada własne unikalne linie komórkowe i opracowuje własne procesy produkcyjne.

Czym leki biologiczne różnią się od leków klasycznych?

Tak jak wszystkie leki, leki biologiczne działają wchodząc w interakcje z organizmem w celu uzyskania efektu leczniczego, ale mechanizm, według jakiego działają, może różnić się w zależności od rodzaju produktu oraz leczonego schorzenia.

Substancje czynne leków biologicznych są większe i bardziej złożone niż te zawarte w lekach niebiologicznych. Tylko żywe organizmy są w stanie odtworzyć strukturę o takim stopniu złożoności. Ta złożoność oraz sposób w jaki są wytwarzane może prowadzić do pewnego stopnia zmienności cząsteczek tej samej substancji aktywnej, zwłaszcza w różnych seriach leku. Taka zmienność jest typowa dla leków biologicznych.

Co to są leki biopodobne?

Lek biopodobny to lek biologiczny, który został opracowany w taki sposób, aby być podobnym do już istniejącego leku biologicznego (lek referencyjny). Leki biopodobne to nie to samo, co leki generyczne. Leki generyczne mają prostszą budowę chemiczną i uważa się je za identyczne z ich lekami referencyjnymi.

„Substancja czynna leku biopodobnego i jego leku referencyjnego jest zasadniczo tą samą substancją biologiczną, niemniej mogą się one nieco różnić ze względu na swój złożony charakter i metody produkcji. Podobnie jak lek referencyjny, lek biopodobny wykazuje pewien stopień naturalnej zmienności. Jeżeli lek został zarejestrowany, ta zmienność i inne różnice pomiędzy lekiem biopodobnym i jego lekiem referencyjnym nie będą miały znaczenia dla jego bezpieczeństwa lub skuteczności”.

„Leki biopodobne są zwykle rejestrowane wiele lat po rejestracji leków referencyjnych. Wynika to z faktu, że leki referencyjne korzystają z okresu wyłączności, podczas którego leki biopodobne nie mogą zostać zarejestrowane”.

Co oznacza słowo „podobny”?

Żadne dwie linie komórkowe wyprowadzone niezależnie nie mogą być uważane za identyczne. Oto dlaczego leki uzyskiwane w procesach biotechnologicznych nie mogą zostać w pełni skopiowane. W celu uznania tego faktu Europejska Agencja Leków (EMA) wprowadziła termin „biopodobny”.

Lek biopodobny opracowuje się tak, aby był jak najbardziej podobny do swojego leku referencyjnego w zakresie jakości, bezpieczeństwa i skuteczności. „Substancja aktywna leku biopodobnego i jego leku referencyjnego jest zasadniczo tą samą substancją biologiczną, niemniej mogą się one nieco różnić ze względu na swój złożony charakter i metody produkcji”.

„Oczekuje się, że lek biopodobny oraz odpowiedni lek referencyjny mają tożsame profile bezpieczeństwa i skuteczności oraz są w ogólności stosowane w leczeniu tych samych schorzeń”.

Czy leki biopodobne są lekami generycznymi?

Leki biopodobne nie są lekami generycznymi. „Lek generyczny to lek, który został opracowany w taki sposób, że jest identyczny jak małocząsteczkowy (chemiczny) lek referencyjny”. „Leki generyczne mają prostszą strukturę chemiczną”.

Co to jest produkt referencyjny (może być zwany także lekiem markowym)?

Produkt referencyjny jest lekiem, dla którego państwo członkowskie lub Komisja Europejska wydała dopuszczenie do obrotu. Dopuszczenie do obrotu jest przyznawane na podstawie dostarczanych danych jakościowych, przedklinicznych i klinicznych uzyskanych w badaniach laboratoryjnych i badaniach klinicznych. Wniosek o dopuszczenie do obrotu dla leku biopodobnego odnosi się do danych złożonych dla produktu referencyjnego.

Czy leki biopodobne to „medycyna spersonalizowana”?

Nie. Medycyna spersonalizowana jest kierowanym podejściem terapeutycznym wykorzystującym nowoczesne narzędzia diagnostyczne, aby lepiej dopasować opiekę medyczną do potrzeb konkretnego pacjenta. Dzieląc pacjentów na podgrupy różnie odpowiadające na terapię w zależności od pewnych elementów charakterystycznych, np. mutacje genetyczne, ma ona na celu przewidzenie prawdopodobieństwa odniesienia korzyści z danego sposobu leczenia. Medycyna spersonalizowana nazywana jest czasem medycyną stratyfikowaną, terapią ukierunkowaną lub spersonalizowaną opieką zdrowotną.

Czy leki biopodobne mają coś wspólnego z „importem równoległym”?

Nie. Import równoległy, zwany także dystrybucją równoległą lub handlem równoległym, jest legalną formą handlu w obrębie Unii Europejskiej, gdzie jakikolwiek produkt farmaceutyczny zarejestrowany i dopuszczony do obrotu w jednym państwie członkowskim oraz tam dystrybuowany może być dalej dystrybuowany w innym państwie członkowskim, w którym ten produkt jest również zarejestrowany i dopuszczony do obrotu. Handel równoległy istnieje na przykład tam, gdzie są duże różnice cenowe pomiędzy państwami członkowskimi.

Jakość i bezpieczeństwo

Czy proces rejestracji różni się od tego dla leków generycznych?

Kto dopuszcza leki biopodobne do stosowania na terenie UE?

Ścieżka prawna i regulacyjna rejestracji leku biopodobnego różni się od tej dla leków generycznych. Od 1995 r. wszystkie leki uzyskiwane w procesach biotechnologicznych muszą być oceniane w procedurze centralnej przez Europejską Agencję Leków (EMA). W przypadku pozytywnej opinii naukowej przyjętej przez komitet naukowy Komisja Europejska wydaje formalną decyzję o dopuszczeniu do obrotu. Od 2003 r. istnieje specjalna ścieżka prawna i regulacyjna dla opracowywania i rejestracji leków biopodobnych. Ogólne zasady opracowywania leków i ich analizy przez władze europejskie stosują się do leków biopodobnych w takim samym zakresie, jak do referencyjnych leków biologicznych.

Czy istnieje jakakolwiek różnica pomiędzy produktem biopodobnym a referencyjnym w zakresie bezpieczeństwa?

Nie, oczekuje się, że zarejestrowany lek biopodobny oraz odpowiedni lek referencyjny mają takie same profile bezpieczeństwa i skuteczności.

Prawodawstwo UE definiuje badania, które należy wykonać dla leku biopodobnego, aby wykazać podobieństwo w zakresie jakości, bezpieczeństwa i skuteczności (efektu terapeutycznego) w stosunku do odpowiedniego leku referencyjnego oraz że nie ma istotnych różnic między nim a lekiem referencyjnym.

W oparciu o informacje publikowane na stronie EMA, do chwili publikacji niniejszej informacji o uzgodnionym stanowisku nie stwierdzono żadnej szczególnej kwestii dotyczącej bezpieczeństwa dla zarejestrowanego i dopuszczonego do obrotu leku biopodobnego.

W prawodawstwie UE dotyczącym nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii sami pacjenci mogą także zgłaszać podejrzewane działania niepożądane bezpośrednio do władz krajowych. Nie ma to na celu zastępowania pracowników opieki zdrowotnej, ale ma wielką wartość dla zbierania danych o działaniach niepożądanych. Aby uzyskać informacje o danych dotyczących bezpieczeństwa leków zbieranych przez Europejską Agencję Leków, należy odwiedzić stronę www.adrreports.eu (ta strona nie służy do zgłaszania działań niepożądanych).

Czy istnieje jakakolwiek różnica jakości i skuteczności pomiędzy lekiem biopodobnym a odpowiednim lekiem referencyjnym?

Nie. Oczekuje się, że lek biopodobny oraz odpowiedni lek referencyjny mają tożsame profile bezpieczeństwa i skuteczności. Leki biopodobne wytwarza się przy zastosowaniu tych samych norm, jak dla innych produktów biologicznych. Zanim Komisja Europejska podejmie decyzję o rejestracji i dopuszczeniu do obrotu leku biopodobnego w UE, Europejska Agencja Leków za pośrednictwem Komitetu ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) ocenia, czy nowy lek biopodobny ma porównywalny profil skuteczności (efekt terapeutyczny), jakości i bezpieczeństwa w porównaniu do odpowiedniego leku referencyjnego.

Badania, jakie należy przeprowadzić dla nowego leku biopodobnego, obejmują porównanie wielu aspektów leku biopodobnego i odpowiedniego leku referencyjnego, takich jak budowa i aktywność cząsteczek. Prowadzi się ukierunkowane badania, aby wykazać, że produkty są porównywalne. Istnieją wytyczne naukowe pozwalające określić zakres wymaganych danych klinicznych, zaś decyzja jest podejmowana indywidualnie dla każdego przypadku. Szczegółowe informacje na temat wszystkich zarejestrowanych w UE leków biopodobnych znajdują się na stronie internetowej EMA.

Czy istnieją dowody, że leki biopodobne są co najmniej tak samo skuteczne, jak markowe w leczeniu wszystkich schorzeń, w których leczeniu używa się leku markowego? Lub czy wnioskuje się o tym na podstawie wysokiego stopnia podobieństwa?

Leki biologiczne są często rejestrowane do leczenia więcej niż jednego schorzenia (wskazania). Niemniej mechanizm działania może być taki sam. Dlatego jest możliwe, że użycie leku biopodobnego do leczenia innych schorzeń będzie naukowo uzasadnione.
Decyzja o rozszerzeniu danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa uzyskanych w badaniu klinicznym nad zastosowaniem leku biopodobnego do leczenia danego schorzenia na inne schorzenia, do leczenia których zarejestrowany jest lek markowy, nazywa się ekstrapolacją. Decyzja o ewentualnym wymogu nowych porównawczych badań klinicznych podejmowana jest indywidualnie dla każdego przypadku przez komitet naukowy (CHMP) w EMA. Komitet zawsze opiera swe decyzje na dogłębnej analizie dowodów naukowych.

Podstawą naukową tej ekstrapolacji wskazań jest fakt, że dany produkt ma taki sam mechanizm działania, jak odpowiedni produkt referencyjny; wykazano, że lek biopodobny i referencyjny są porównywalne na poziomie jakości i biologicznym; istnieje niezbity dowód podobieństwa bezpieczeństwa i skuteczności dla co najmniej jednego spośród wskazań leku referencyjnego. Zarejestrowany lek biopodobny powinien być używany w tej samej dawce do leczenia tego samego schorzenia, co lek referencyjny.

Jak monitoruje się bezpieczeństwo zarejestrowanych leków biopodobnych?

Tak jak dla wszystkich leków monitorowanie reakcji pacjentów oraz zgłaszanie wszelkich podejrzanych działań niepożądanych (niepożądanych skutków ubocznych) jest istotne dla zapewnienia bezpieczeństwa i skuteczności leczenia.

Leki biopodobne, jak wszystkie leki biologiczne, po zarejestrowaniu należy stale monitorować pod kątem zdarzeń niepożądanych. Monitorowanie działań niepożądanych jest częścią „nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii” (obowiązującego systemu monitorowania bezpieczeństwa i równowagi między ryzykiem a korzyściami dla leków zarejestrowanych). Od wszystkich wytwórców wymaga się, aby utworzyli system monitorowania działań niepożądanych swoich leków.

Pacjenci często reagują swoiście na leki, zarówno chemiczne, jak i biologiczne. Często oni sami mogą najlepiej ocenić wpływ leku na ich organizm i życie. Pacjent powinien być w pełni zaangażowany w decyzję dotyczącą przyjmowania jakiegokolwiek leku biologicznego, poprzedzoną dyskusją z lekarzem prowadzącym na temat wszelkich możliwości leczenia. Pacjenci powinni zrozumieć działanie leku i wiedzieć o możliwych reakcjach, jakich mogą doświadczać — zarówno pozytywnych, jak i negatywnych — a także być świadomi istotności prawidłowego przyjmowania leku i uważnie monitorować swoje reakcje. Co więcej, pacjenci powinni czuć się pewnie w zakresie omawiania jakichkolwiek podejrzewanych działań niepożądanych z pracownikiem opieki zdrowotnej.

Aby zgłaszać podejrzewane działania niepożądane i właściwie identyfikować produkt leczniczy, pacjenci przyjmujący leki biologiczne, w tym leki biopodobne, powinni zawsze dysponować informacją na temat nazwy handlowej (marki) leku, międzynarodowej niezastrzeżonej nazwy leku (INN), która jest nazwą substancji czynnej, nazwy wytwórcy i numeru serii przepisanego leku. Pacjent może odnaleźć te informacje na ulotce dołączanej do opakowania lub uzyskać je od farmaceuty lub lekarza prowadzącego.

Nowe prawodawstwo UE dotyczące nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii nakłada obowiązek na wszystkie państwa członkowskie umożliwienia pacjentom bezpośredniego zgłaszania działań niepożądanych do władz krajowych. W sytuacji idealnej pacjenci powinni móc swobodnie przedyskutować wszelkie podejrzewane działania niepożądane z pracownikiem opieki zdrowotnej, ale czasami nie ma to miejsca.

Czy leki biopodobne są bardziej narażone na podrabiane/fałszowane niż jakiekolwiek inne leki?

Nie. Nie ma dowodów, aby leki biopodobne były bardziej narażone na podrabianie/fałszowanie niż jakiekolwiek inne leki.

Używanie leków biopodobnych

Dlaczego wprowadzono leki biopodobne?

Leki biologiczne dają możliwość leczenia chorób prowadzących do inwalidztwa lub stanowiących zagrożenie życia, takich jak choroba nowotworowa, choroby zakaźne, jak zapalenie wątroby, choroby autoimmunologiczne, choroby neurodegeneracyjne i choroby rzadkie. Jednakże leczenie lekami biologicznymi może być drogie w porównaniu z klasycznymi lekami chemicznymi.

Leki biopodobne są wprowadzane, gdy wygasły prawa na wyłączność (np. patenty, ochrona danych) leków referencyjnych. Mogą one stanowić mniej kosztowną alternatywę istniejących leków biologicznych i wzmagać konkurencję. Skutkiem tego dostępność leków biopodobnych może poprawić dostęp większej liczby pacjentów do leków biologicznych i przyczynić się do finansowej stabilności systemów opieki zdrowotnej. Dzięki temu ich dostępność stanowi potencjalną gospodarczą korzyść dla systemów opieki zdrowotnej, jednocześnie otwierając pacjentom nowe możliwości leczenia wypracowane przez postęp w naukach medycznych.

Czy mam wybór otrzymania recepty na lek referencyjny lub lek biopodobny?

Jest bardzo ważne, aby przeprowadzić wyczerpującą dyskusję z lekarzem prowadzącym na temat wszelkich dostępnych możliwości leczenia, ich bezpieczeństwa, korzyści i ryzyka oraz różnic pomiędzy lekami, zanim dojdzie do decyzji dotyczącej leczenia. Polityka dotycząca używania leków biopodobnych, w tym zamiennictwa, leży w zakresie odpowiedzialności poszczególnych państw członkowskich UE. Jeżeli mają Państwo jakiekolwiek obawy związane z przepisanym lekiem, należy przedyskutować je ze swoim lekarzem.

Jeśli lek referencyjny zostanie wycofany z rynku, czy spotka to również lek biopodobny?

Zależy to od powodu wycofania leku referencyjnego. Każdy produkt leczniczy zarejestrowany na rynku UE ma swoje indywidualne dopuszczenie do obrotu i każdy produkt leczniczy jest oceniany niezależnie. Jeżeli lek referencyjny zostanie wycofany ze względów bezpieczeństwa, wtedy trzeba będzie to wziąć pod uwagę przy ocenie leku biopodobnego. Jeżeli istnieją poważne obawy dotyczące bezpieczeństwa związane z substancją czynną leku referencyjnego, nowy Komitet ds. Oceny Ryzyka w Ramach Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii (PRAC) przy EMA rozpatrzy, czy obawy dotyczą także innych leków z tą samą substancją czynną. Organy nadzoru zbadają sprawę i podejmą właściwe kroki.

Czy mogę przyjmować lek biopodobny w dokładnie ten sam sposób (po posiłku itp.), jak lek referencyjny? Czy jest coś, co powinienem wiedzieć na temat przechowywania leku biopodobnego?

Wszystkie leki biologiczne, w tym leki biopodobne, mogą być mniej stabilne niż leki chemiczne, wymagając większych środków ostrożności w trakcie produkcji, transportu i przechowywania. Przepisując nowy lek, lekarz powinien powiadomić pacjenta o wszelkich szczególnych kwestiach dotyczących konkretnego leku, które należy wziąć pod uwagę, gdyż mogą być istotne dla zapewnienia jego skuteczności i właściwego stosowania.

Większość leków biologicznych musi być podawana w formie zastrzyku lub wlewu, dlatego z wyjątkiem produktów, które muszą być przyjmowane z posiłkiem, takich jak insuliny posiłkowe, przyjmowanie posiłków nie wpływa na bezpieczeństwo ani skuteczność produktu. Co do zasady, lek biopodobny musi być przyjmowany w dokładnie ten sam sposób, co lek referencyjny.

Gdzie znajdę więcej informacji?

Informacje Europejskiej Agencji Leków dotyczące leków biopodobnych

Informacje Europejskiej Agencji Leków dotyczące monitorowania bezpieczeństwa leków

Wytyczne dla stowarzyszeń pacjentów w UE dotyczące prawodawstwa w zakresie nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii

LEKARZ A LEKI BIOLOGICZNE I BIOPODOBNE

Na czym polega odpowiedzialność lekarza przepisującego leki biopodobne?

Tak jak przy przepisywaniu każdego produktu leczniczego lekarz prowadzący powinien wziąć pod uwagę przy przepisywaniu leku biopodobnego wiek i płeć każdego pacjenta, stopień zaawansowania choroby, choroby współistniejące i przyjmowane leki oraz pełny wywiad lekarski. Ponadto, jako lekarz powinieneś wiedzieć, że lek biopodobny jest podobny do już zarejestrowanego leku biologicznego, tak zwanego „referencyjnego produktu leczniczego”. Oczekuje się, że zarejestrowany lek biopodobny oraz odpowiedni lek referencyjny będą miały takie same profile bezpieczeństwa i skuteczności, ale lek biopodobny niekoniecznie musi zostać zarejestrowany dla wszystkich wskazań, dla których zarejestrowany jest referencyjny produkt leczniczy. Jak w wypadku każdego leku, lekarze powinni starannie dobierać przepisywane leki.

Jakie naukowe środki przedsięwzięto, aby wykazać podobieństwo bezpieczeństwa i skuteczności leku biopodobnego do odpowiedniego leku referencyjnego przed dopuszczeniem do obrotu?

Celem programu opracowania leku biopodobnego jest osiągnięcie biopodobieństwa. Jest to osiągane poprzez indywidualnie dopasowany program stopniowego badania porównywalności, w ramach którego bierze się pod uwagę bezpieczeństwo i skuteczność uzyskane dla referencyjnego produktu leczniczego.

Badanie to wykonywane jest w kilku krokach:

• krok pierwszy — porównywalność jakościowa (porównywalność fizykochemiczna i biologiczna),

• krok drugi — porównywalność pozakliniczna (porównawcze badania pozakliniczne) i

• krok trzeci — porównywalność kliniczna (porównawcze badania kliniczne).

Każdy wniosek dotyczący leku biopodobnego jest rozpatrywany indywidualnie. Porównanie leku biopodobnego do referencyjnego produktu leczniczego opiera się na dokładnym, jednoczesnym porównywaniu obydwu produktów pod kątem jakości, bezpieczeństwa i skuteczności. Porównywalność leku referencyjnego i biopodobnego jest kluczową zasadą opracowywania leku biopodobnego.

Leki biopodobne, jak wszelkie inne leki biologiczne, są bardzo wrażliwe na zmiany procesu wytwarzania, warunków transportu i przechowywania. Jak lekarz może być pewien, że drobne zmiany nie miały wpływu na jakość, skuteczność i bezpieczeństwo biopodobnego produktu medycznego?

Proces wytwarzania leków biologicznych jest bardzo wrażliwy na wiele czynników i dlatego w celu uzyskania spójnych wyników oraz zagwarantowania bezpieczeństwa i skuteczności otrzymywanego produktu leczniczego należy je precyzyjnie kontrolować.

Wytwórcy i importerzy leków zarejestrowanych w Unii Europejskiej, w tym biopodobnych produktów leczniczych, są prawnie zobowiązani do posiadania ważnych pozwoleń na produkcję i import (MIA)/certyfikatów GMP wydawanych przez właściwe władze krajowe UE. MIA/certyfikat GMP jest wydawane wyłącznie wtedy, gdy wytwórca/importer spełnia wymogi Wytycznych UE dotyczących dobrej praktyki wytwarzania (GMP), które zawierają również dedykowane przepisy poświęcone biologicznym produktom leczniczym.

Aby sprawdzić zgodność z GMP, wytwórcy i importerzy z obszaru UE są poddawani regularnym kontrolom GMP przeprowadzanym przez organy nadzoru. Właściwe władze krajowe UE dokonują także kontroli wytwórców eksportujących do UE, których siedziba znajduje się poza UE. EMA koordynuje inspekcje GMP związane z naukową oceną leku przeprowadzane przez właściwe organa krajowe dotyczące biofarmaceutyków rejestrowanych w procedurze scentralizowanej i dopuszczanych do obrotu na terenie całej Unii Europejskiej.

Importerzy, wytwórcy i hurtownicy są zobowiązani przestrzegać standardów dobrej praktyki dystrybucyjnej (GDP). Zgodnie z wytycznymi GDP należy zapewnić właściwe warunki przechowywania i transportu (np. warunki chłodnicze). Hurtownicy są prawnie zobowiązani do uzyskania ważnego pozwolenia na dystrybucję hurtową (WDA), wydawanego przez właściwe władze krajowe UE. Hurtowa dystrybucja przez wytwórców, importerów i dystrybutorów w równym stopniu podlega nadzorowi właściwych władz krajowych UE.

Gdzie można znaleźć aktualne informacje dotyczące farmakokinetyki, bezpieczeństwa, immunogenności oraz badań nad wymienialnością biofarmaceutyków i leków biopodobnych?

Ta informacja dla każdego leku rejestrowanego w procedurze scentralizowanej jest publikowana przez Europejską Agencję Leków (EMA) na jej stronie internetowej: www.ema.europa.eu. W trakcie rejestracji na stronie publikowany jest zestaw dokumentów znany jako europejski publiczny raport oceny produktu leczniczego (EPAR) zawierający naukowe i techniczne informacje dotyczące opracowania każdego produktu leczniczego. EPAR zawiera również informacje dotyczące farmakokinetyki, skuteczności i bezpieczeństwa, a także immunogenności. Ponieważ decyzje dotyczące wymienialności i zamiennictwa nie leżą w zakresie odpowiedzialności EMA/CHMP, zaś badania nad zastępowalnością nie są wymagane w procesie rejestracji, tych informacji EPAR nie zawiera.

Jeżeli znana jest nazwa leku biopodobnego, aktualny EPAR można znaleźć na stronie głównej EMA w zakładce „Find Medicine”, a dalej „Human medicines”. Strony EPAR poświęcone wszystkim rejestrowanym w procedurze scentralizowanej lekom biopodobnym można znaleźć także na stronie głównej w zakładce „Search”, a dalej „Biosimilar”.

Czy wymogi nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii dotyczące leków biologicznych różnią się od tych dla leków niebiologicznych?

W zasadzie tak. Wynika to z faktu, że leki biologiczne mogą być rozpoznawane przez organizm jako „obce” i dlatego mają zdolność do wywoływania niepożądanych reakcji immunologicznych z uwagi na swój skład i dużą masę cząsteczkową. Z drugiej strony leki chemiczne są zwykle zbyt małe, aby mogły zostać rozpoznane przez układ immunologiczny.

Zdolność do wzbudzania reakcji immunologicznej w organizmie (immunogenność) stanowi znaczący element bezpieczeństwa oceniany podczas badawczej i potwierdzającej fazy opracowywania innowacyjnego biologicznego produktu medycznego i jest wspierana przez badania kliniczne obejmujące intensywne testowanie i charakterystykę krótko- i długoterminowych odpowiedzi immunologicznych na produkt.
Wyniki tych badań mają wpływ na kształt programu badań porejestracyjnych i planów zarządzania ryzykiem, projektowane w ten sposób, aby można było wykryć rzadko występujące działania niepożądane związane z odpowiedzią układu immunologicznego.
Dane zbierane są przez dłuższy czas dla większej liczby pacjentów. W celu monitorowania długoterminowej immunogenności i bezpieczeństwa od podmiotów odpowiedzialnych wymaga się zbierania danych dotyczących bezpieczeństwa w okresie porejestracyjnym dla wszystkich leków biologicznych, w tym leków biopodobnych.
Stanowi to część planu zarządzania ryzykiem (RMP) uzgodnionego w chwili rejestracji.

Właściwa identyfikacja leku ma szczególne znaczenie przy zgłaszaniu działania niepożądanego leku w odniesieniu do wszystkich biologicznych produktów medycznych, w tym biopodobnych produktów medycznych. Dlatego prawodawstwo UE wymaga, aby przy każdym zgłoszeniu działania niepożądanego leku biologicznego w raporcie na temat działania niepożądanego leku (DNL) znalazły się nazwa leku (nazwa handlowa) w formie zarejestrowanej przez organy nadzoru oraz numer serii.

Czy od czasu pierwszej rejestracji leku biopodobnego w UE (w 2006 r.) stwierdzono zgłoszenia zdarzeń niepożądanych związanych z zamianą leku referencyjnego na lek biopodobny?

Dostępnych jest względnie mało danych dotyczących liczby pacjentów, którzy zmieniali biofarmaceutyki w trakcie leczenia. Istnieje kilka publikacji opisujących takie zamiany, ale nie jest jasne, jak często ma to miejsce. Co więcej, badania, których wyniki opisywano w literaturze, trwały generalnie zbyt krótko, aby wykazać możliwe długoterminowe działania niepożądane zamiany.

Europejska Agencja Leków (EMA) przyjmuje opinię naukową jako podstawę decyzji Komisji Europejskiej o potrzebie aktualizacji informacji o produkcie (charakterystyki produktu leczniczego i ulotki dołączonej do opakowania), kiedy wydaje się to niezbędne z uwagi na analizę zgłoszonego zdarzenia niepożądanego wynikającego z użycia produktu leczniczego. Aktualizacje informacji o produkcie związane z bezpieczeństwem mogą zawierać zmiany charakterystyki produktu leczniczego, uzupełnienia listy obserwowanych działań niepożądanych oraz uzupełnienia specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności dotyczących stosowania. Bieżące wersje dokumentów zawierających informacje o produkcie są dostępne na stronie internetowej EMA, podobnie jak historia poprawek do informacji o produkcie od czasu pierwszej rejestracji produktu. Analiza źródeł informacji
rejestracyjnej dla wszystkich aktualnie zarejestrowanych leków biopodobnych wykazuje, że jak dotąd odpowiednie dokumenty zawierające informacje o produkcie nie były aktualizowane w związku z bezpieczeństwem w konsekwencji zgłoszeń działań niepożądanych następujących po przejściu na inny produkt lub zastosowaniu zamiennika produktu.

Tak jak w przypadku wszystkich leków zdarzenia niepożądane leków biopodobnych są zgłaszane za pośrednictwem zaakceptowanych mechanizmów nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii.

Czy są jakieś badania wykazujące różnice w czasie przeżycia, skuteczności i działań niepożądanych leczenia długoterminowego?

Nie, ale wytwórcy rutynowo zbierają dane długoterminowe z porejestracyjnych badań klinicznych, badań obserwacyjnych pacjentów oraz długoterminowych obserwacji pacjentów, którzy uczestniczyli w przedrejestracyjnych badaniach klinicznych. Dla wszystkich leków biopodobnych warunkiem rejestracji jest wdrożenie przygotowanego uprzednio planu zarządzania ryzykiem (RMP), który zawiera niektóre lub wszystkie ze wspomnianych powyżej środków. Koniecznie należy ustalić, czy profil bezpieczeństwa leku biopodobnego, który został określony na podstawie względnie mało licznej grupy pacjentów w przedrejestracyjnych badaniach klinicznych, jest nadal porównywalny z profilem odpowiedniego leku referencyjnego w znacznie większej populacji pacjentów. Większa liczba pacjentów i dłuższe trwanie leczenia zwiększają czułość testów statystycznych wymaganych do uchwycenia zdarzeń o niskiej częstości i pozwalają na wykrycie wiarygodnych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa. Obowiązkiem wytwórców jest zgłaszanie wyników związanych z implementacją RMP do EMA oraz, w miarę potrzeby, proponowanie zmian w informacji o produkcie.

Jakich przepisów dotyczących identyfikowalności muszą przestrzegać lekarze?

Zgodnie z wymogami prawa UE każdy lek musi być opatrzony albo nazwą własną (handlową), albo nazwą substancji czynnej i nazwą przedsiębiorstwa/znakiem towarowym. Zarejestrowana nazwa oraz numer serii są konieczne do właściwej identyfikacji przy raportowaniu niepożądanych działań leku i monitorowaniu bezpiecznego użycia leku.

Na przykład w związku z wystąpieniem kilku przypadków wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) w latach dziewięćdziesiątych XX w EMA przedsięwzięła szczególne kroki, by zapewnić identyfikację i możliwość śledzenia wszystkich preparatów erytropoetyny przed rejestracją jakiegokolwiek leku biopodobnego. W grudniu 2009 r.Grupa Robocza ds. Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii (PhVWP) w obrębie EMA „uznała za ważne prowadzenie dokładnych historii leków dla pacjentów leczonych erytropoetyną, tzn. zapisywanie nazwy handlowej lub naukowej wraz z nazwą wytwórcy w dokumentacji pacjenta”. Identyfikacja i możliwość śledzenia pochodzenia preparatów erytropoetyny używanych u tych pacjentów pomoże ocenić, czy przypadki PRCA i inne zgłaszane przypadki działań niepożądanych są związane z jakąkolwiek własnością konkretnego preparatu erytropoetyny. W wyniku zaleceń PhVWP charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) wszystkich preparatów erytropoetyny (zarówno oryginalnych jak i biopodobnych) została uzupełniona o następujące specjalne ostrzeżenie: „W celu poprawy identyfikowalności czynników pobudzających erytropoezę (ESAs), nazwa handlowa podawanego ESA powinna zostać jasno zapisana (lub stwierdzona) w dokumentacji pacjenta”.

Czy koszt leku biopodobnego jest znacząco niższy niż koszt leku referencyjnego?

Mimo że generalnie biopodobne produkty lecznicze są wprowadzane na rynek w cenach niższych niż odpowiednie oryginalne referencyjne produkty lecznicze, cenę dyktują mechanizmy rynkowe, krajowe władze nadzoru oraz konkurencja pomiędzy wytwórcami leku oryginalnego i biopodobnego.

Czy od zarejestrowania w UE pierwszego leku biopodobnego, doszło do stwierdzenia działań niepożądanych związanych ze zmianami procesu produkcji, warunków transportu lub przechowania?

Analiza źródeł informacji rejestracyjnych dla wszystkich obecnie zarejestrowanych leków biopodobnych wykazuje, że jak dotąd odpowiednie dokumenty zawierające informacje o produkcie nie były aktualizowane w związku z bezpieczeństwem w konsekwencji zgłoszeń działań niepożądanych następujących po zmianach procesu produkcji, warunków transportu lub przechowywania.

Europejska Agencja Leków (EMA) aktualizuje informacje o produkcie (charakterystykę produktu leczniczego oraz ulotkę dołączoną do opakowania), kiedy wydaje się to niezbędne z uwagi na analizę zgłoszonego zdarzenia niepożądanego wynikającego z użycia danego produktu leczniczego. Aktualizacje informacji o produkcie związane z bezpieczeństwem mogą zawierać zmiany charakterystyki produktu leczniczego, uzupełnienia listy obserwowanych działań niepożądanych oraz uzupełnienia specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności dotyczących stosowania. Bieżące wersje dokumentów zawierających informacje o produkcie są dostępne na stronie internetowej EMA, podobnie jak historia poprawek do informacji o produkcie od czasu pierwszej rejestracji produktu.

Gdzie można znaleźć informację o tym, dla których zarejestrowanych wskazań leku biopodobnego przeprowadzono badania kliniczne, a dla których przeprowadzono ekstrapolację?

Jeżeli lekarz pragnie zidentyfikować wskazania ekstrapolowane oraz te, dla których przeprowadzono porównawcze badania kliniczne względem produktu referencyjnego, znajdzie te informacje opublikowane przez Europejską Agencję Leków (EMA) na jej stronie internetowej: www.ema.europa.eu.

Odpowiednie informacje można znaleźć na stronach Europejskiego publicznego raportu oceny produktu leczniczego (EPAR) dla każdego zarejestrowanego leku.

Wszystkie zarejestrowane wskazania leku, niezależnie od tego, czy są ekstrapolowane, czy nie, zawsze są rejestrowane na podstawie dowodów naukowych. Jeżeli kwestie dotyczące wskazań zarejestrowanych leku biopodobnego nie zostały dostatecznie wyjaśnione, należy przypomnieć, że głównym celem opracowywania leku biopodobnego nie jest wykazanie bezpieczeństwa i skuteczności znanej biologicznej substancji czynnej;
to zostało wcześniej zrobione dla referencyjnego produktu leczniczego. Zasadniczym celem programu opracowywania leku biopodobnego jest wykazanie biopodobieństwa.

Gdzie można znaleźć informacje o badaniach klinicznych prowadzonych z udziałem leku biopodobnego?

Strona internetowa Rejestru Badań Klinicznych UE zawiera informacje na temat interwencyjnych badań klinicznych z udziałem leków. Informacje podawane na stronie internetowej Rejestru Badań Klinicznych UE są pierwotnie podawane przez firmę lub organizację odpowiedzialną za badanie kliniczne. Aby uzyskać więcej informacji na temat Rejestru Badań Klinicznych UE lub wyszukać informacje na temat badań klinicznych
prowadzonych w EOG, należy kliknąć poniższe łącze: https://www.clinicaltrialsregister.eu/.

Słowniczek

Białko: Duży związek organiczny zbudowany z aminokwasów połączonych w łańcuch. Białka są podstawowymi składnikami organizmów i uczestniczą praktycznie w każdym procesie odbywającym się w komórkach, np. erytropoetyna jest białkiem.

Biofarmaceutyki/leki uzyskiwane w procesach biotechnologicznych: Produkt leczniczy lub szczepionka, zawierające lub wyprodukowane przy użyciu żywych organizmów. Podstawę produktów wytworzonych na drodze procesów biotechnologicznych często stanowi rekombinowany DNA (forma DNA, która nie występuje naturalnie, łącząca w celu pozyskania nowych właściwości sekwencje DNA, które w warunkach naturalnych nie występowałyby obok siebie). Do przykładów można zaliczyć białka terapeutyczne takie jak przeciwciała, insuliny lub interleukiny, ale także szczepionki, kwasy nukleinowe, albo tkanki i komórki. Niniejszy dokument koncentruje się wyłącznie na produktach leczniczych uzyskiwanych w procesach biotechnologicznych, które od 1995 r. muszą być oceniane w procedurze scentralizowanej przez Europejską Agencję Leków (EMA) i które, w wypadku pozytywnej opinii naukowej przyjętej przez komitet naukowy, podlegają formalnemu procesowi przyznawania decyzji o dopuszczeniu do obrotu przez Komisję Europejską.

Biotechnologia: Wszelkie zastosowanie technologii wykorzystującej układy biologiczne, żywe organizmy lub ich pochodne w celu wytworzenia lub modyfikacji produktów lub procesów o specjalnym przeznaczeniu. Przykładem jest odtworzenie hormonów człowieka, np. insuliny.

Choroba autoimmunologiczna: Choroba spowodowana niewłaściwą odpowiedzią immunologiczną przeciwko własnym substancjom lub tkankom organizmu. W takim wypadku układ odpornościowy przestaje traktować jeden lub więcej ze składników ciała jako własny i wytwarza auto przeciwciała, które atakują własne komórki, tkanki i/lub narządy. Stan zapalny oraz uszkodzenie tkanek to powszechne objawy chorób autoimmunologicznych.

Cząsteczka: Najmniejsza cząstka danej substancji, która wykazuje wszelkie fizyczne i chemiczne własności tej substancji. Cząsteczki tworzy jeden lub więcej atomów połączonych silnymi wiązaniami chemicznymi. Jeżeli cząsteczka zawiera więcej niż jeden atom, to atomy te mogą być takie same (cząsteczka tlenu składa się z dwóch atomów tlenu) lub różne (cząsteczka wody składa się z dwóch atomów wodoru i jednego atomu tlenu). Cząsteczki biologiczne, takie jak białka, mogą być zbudowane z wielu tysięcy atomów.

Cząsteczkowy: Odnoszący się do cząsteczki. Dopuszczenie do obrotu: Zezwolenie udzielane firmie przez organ nadzoru umożliwiające wprowadzenie na rynek produktu leczniczego zgodnie ze wskazaniami opisanymi w informacji o produkcie, wydawane na wniosek firmy po dostarczeniu przez nią wymaganej dokumentacji i danych zgodnych z ramami regulacyjnymi i prawnymi. Ekstrapolacja wskazań: Decyzja dotycząca rozszerzenia wyników badania skuteczności i bezpieczeństwa ze wskazania (schorzenie, zaburzenie lub choroba), dla którego lek biopodobny był badany klinicznie na inne schorzenia, w leczeniu których badany klinicznie i zarejestrowany był lek markowy, nazywana jest ekstrapolacją.

Glikozylacja: Rodzaj i długość grupy cukrowej lub węglowodanowej dołączonej do danej cząsteczki, np. białka.

Immunogenność: Możliwość lub zdolność substancji lub antygenu do wywołania reakcji/odpowiedzi immunologicznej (por. powyżej). INN: Międzynarodowa niezastrzeżona nazwa leku, która identyfikuje substancje farmakologiczne lub składniki farmakologicznie czynne. Każda nazwa INN jest unikalna, rozpoznawana na całym świecie i stanowi własność publiczną. Nazwa niezastrzeżona jest znana także jako nazwa generyczna (źródło: Przewodnik WHO dotyczący INN, www.who.int).

Lek biopodobny: Lek biologiczny, który został opracowany tak, by być podobnym do istniejącego leku biologicznego (tzw. lek referencyjny). Leki biopodobne mogą być dopuszczone do obrotu dopiero po wygaśnięciu patentu na lek referencyjny (zwany w tym dokumencie także produktem oryginalnym; w celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji por. dokument zawierający uzgodnione stanowisko lub pytania i odpowiedzi dotyczące leków biopodobnych EMA).

Lek generyczny: Lek, który został opracowany w taki sposób, że jest identyczny z już zarejestrowanym lekiem (lekiem referencyjnym). Zgodnie z Dyrektywą 2001/83/WE generyczny produkt leczniczy to produkt o takim samym składzie jakościowym i ilościowym substancji czynnych i takiej samej postaci farmaceutycznej, jak referencyjny produkt leczniczy, którego biorównoważność z referencyjnym produktem leczniczym wykazano w odpowiednich badaniach biodostępności. Lek generyczny może być dopuszczony do obrotu dopiero po utracie wyłączności rynkowej przez lek referencyjny (zwany w tym dokumencie także produktem oryginalnym) (w celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji por. pytania i odpowiedzi dotyczące generycznych produktów leczniczych EMA).

Linia komórkowa [w tym macierzysta linia komórkowa]: Stabilny żywy układ hodowanych (w laboratorium) komórek, które w sposób nieskończony rosną i produkują nowe komórki, o ile tylko otrzymują substancje odżywcze i mają zapewnione miejsce do wzrostu.

Nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii: Procedury kontroli bezpieczeństwa, którym poddawane są leki przed, w trakcie i po zakończeniu procedury rejestracyjnej przez organy nadzoru, mające na celu wykrywanie, ocenę i zrozumienie profilu korzyści do ryzyka dla danego produktu leczniczego. Czynności nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii obejmują całość zarządzania cyklem życia leków w odniesieniu do bezpieczeństwa.

Patent: Patent to zestaw praw wyłącznych przyznawanych przez państwo (rząd państwa) wynalazcy lub jego pełnomocnikowi na określony czas w zamian za publiczne ujawnienie wynalazku. Zwykle jednak wniosek patentowy musi zawierać jedno lub więcej zastrzeżeń definiujących wynalazek, który musi być nowy, nieoczywisty i przydatny lub mający zastosowanie przemysłowe.

Plan zarządzania ryzykiem: Szczegółowy opis systemu zarządzania ryzykiem (por. poniżej) wdrożony przez wytwórcę dla danego leku.

Produkt (lek) referencyjny: Produkt leczniczy, dla którego państwo członkowskie lub Komisja Europejska przyznała dopuszczenie do obrotu na podstawie dostarczonych danych dotyczących jakości, badań przedklinicznych i klinicznych, do których odnosi się wniosek o dopuszczenie do obrotu dla produktu generycznego lub biopodobnego.

Przeciwciało (lm. przeciwciała): Przeciwciała (znane także jako immunoglobuliny, w skrócie Ig) to duże białka znajdujące się we krwi lub innych płynach ustrojowych Przeciwciała są używane przez układ odpornościowy do identyfikacji i neutralizacji obcych obiektów takich jak bakterie lub wirusy.

Reakcja/odpowiedź immunologiczna: Mechanizm obronny organizmu prowadzący do produkcji przeciwciał w odpowiedzi na obcą substancję (tj. antygen), np. wirusy lub substancje rozpoznawane jako obce i potencjalnie szkodliwe.

Skutek uboczny/działanie niepożądane: Wszelkie niezamierzone lub niekorzystne zdarzenie następujące wskutek przyjęcia danego leku. WHO definiuje zdarzenie niepożądane w następujący sposób: „Uszczerbek na zdrowiu związany z postępowaniem lekarskim, w odróżnieniu od powikłań chorobowych. Postępowanie lekarskie obejmuje wszelkie aspekty opieki, w tym diagnozę i leczenie, wadliwą diagnozę lub leczenie oraz systemy i wyposażenie używane w celu sprawowania opieki. Zdarzenia niepożądane mogą być możliwe lub niemożliwe do uniknięcia”.

Substancja czynna: Czynny składnik lub cząsteczka wchodząca w skład danego leku, która nadaje lekowi właściwości lecznicze albo zapobiega jednej lub kilku szczególnym chorobom.

System zarządzania ryzykiem: Zestaw czynności i działań nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii, który został zaprojektowany w celu identyfikacji, charakterystyki, zapobiegania lub minimalizacji ryzyka związanego z lekiem, włączając w to ocenę profilu korzyści: ryzyko dla danego leku.

Szczepionka: Preparat biologiczny używany w celu wywołania lub poprawy odporności na konkretną chorobę. Oprócz szczepionek profilaktycznych istnieją także szczepionki terapeutyczne.

Terapia genowa: Terapia genowa jest eksperymentalną techniką leczenia chorób poprzez dokonanie zmian w materiale genetycznym pacjenta. Najczęściej terapia genowa polega na wprowadzeniu prawidłowej kopii uszkodzonego genu do komórek pacjenta (Talking Glossary of Genetic Terms Narodowego Instytutu Badań nad Genomem Człowieka).

Terapia komórkowa: Wlew lub przeszczep całych komórek wykonywany w celu leczenia dziedzicznej lub nabytej choroby (Amerykańskie Towarzystwo Terapii Genowej i Komórkowej – ang. American Society of Gene and Cell Therapy).

Układ immunologiczny: Zbiór mechanizmów (także zbiór substancji biologicznych i procesów) organizmu, który pełni funkcję ochronną przed chorobami, identyfikując i zabijając patogeny (np. wirusy lub bakterie) oraz komórki nowotworowe.

Wskazanie: Schorzenie, zaburzenie lub choroba.

Zamiana: Decyzja o wymianie jednego leku na inny o tym samym zakresie terapeutycznym u leczonego pacjenta, podejmowana przez lekarza prowadzącego.

Zamiennictwo: Praktyka zamiany jednego leku na inny równoważny lub zastępczy lek na poziomie apteki bez konsultacji z lekarzem prowadzącym.

Zastępowalność: Praktyka medyczna zamiany jednego leku na inny, który powinien osiągnąć taki sam efekt kliniczny w określonych warunkach medycznych u dowolnego pacjenta z inicjatywy lub za zgodą lekarza prowadzącego.

Zdarzenie niepożądane/skutek uboczny: Wszelkie niezamierzone lub niekorzystne zdarzenie następujące wskutek przyjęcia danego leku. WHO definiuje zdarzenie niepożądane w następujący sposób: „Uszczerbek na zdrowiu związany z postępowaniem lekarskim, w odróżnieniu od powikłań chorobowych. Postępowanie lekarskie obejmuje wszelkie aspekty opieki, w tym diagnozę i leczenie, wadliwą diagnozę lub leczenie oraz systemy i wyposażenie używane w celu sprawowania opieki. Zdarzenia niepożądane mogą być możliwe lub niemożliwe do uniknięcia”.

Źródło: Komisja Europejska