Zdradził cię chłopak a może praca lub biznes nie cieszy lub rosnące ceny i nie możesz spać?

Ostatnia aktualizacja 28 lipca 2022

Zaburzenie bezsenności to dominująca dolegliwość polegająca na niezadowoleniu z ilości lub jakości snu, związana z co najmniej 3-miesięcznymi trudnościami w inicjowaniu i utrzymaniu snu oraz charakteryzująca się częstymi przebudzeniami lub problemami z powrotem do snu po przebudzeniu, co prowadzi do konsekwencji w ciągu dnia, takich jak senność. nadpobudliwość i inne:

1. Częstość występowania bezsenności w populacji ogólnej wynosi od 12% do 20%.

2. Zaburzenie bezsenności ma przebieg przewlekły, z utrzymywaniem się objawów u 86% osób po roku i u 59% po 5 latach od formalnego rozpoznania.

3. Funkcjonalne konsekwencje bezsenności obejmują zmniejszenie produktywności, zwiększenie absencji, częstsze korzystanie z opieki zdrowotnej i zwiększone ryzyko wypadków, a koszty z tym związane w samych Stanach Zjednoczonych przekraczają 100 mld USD rocznie.

4. Bezsenność jest również czynnikiem ryzyka wystąpienia zaburzeń psychicznych, takich jak depresja, lęk i uzależnienie od alkoholu.

5. Występowania zespołu metabolicznego.

6. Nadciśnienia tętniczego i choroby wieńcowej serca.

7. Pogorszenia jakości życia.

8. Zwiększonej śmiertelności.

Ogólne środki leczenia bezsenności obejmują leczenie współistniejących schorzeń medycznych i psychiatrycznych, modyfikację leków i substancji zakłócających sen oraz optymalizację środowiska snu.

Międzynarodowe wytyczne zalecają interwencje poznawczo-behawioralne i leki jako skuteczne konkretne metody leczenia zaburzeń bezsenności, ale brak wyszkolenia i dostępność personelu klinicznego ograniczają stosowanie strategii niefarmakologicznych na całym świecie. Cyfrowa terapia poznawczo-behawioralna przyniosła pewne obiecujące wyniki, ale potrzebne są dalsze badania, ponieważ takie podejście wiąże się z wysokimi wskaźnikami wczesnego porzucania lub rezygnacji.

Agencje regulacyjne (FDA, EMA i inne), historycznie zatwierdzały leki do leczenia bezsenności na podstawie dowodów z badań krótkoterminowych i kontrolowanych placebo i dopiero niedawno zwrócili się do firm farmaceutycznych o przesyłanie danych długoterminowych do celów licencjonowania.

W rezultacie leczenie farmakologiczne jest obecnie zalecane tylko w ostrym leczeniu zaburzeń bezsenności, dostępnych jest niewiele dowodów na porównywalną skuteczność aktywnych terapii.

Dlatego w badaniu z tego artykułu przeprowadzono przegląd systematyczny i metaanalizę sieciową, aby prześledzić praktykę kliniczną, porównując różne terapie farmakologiczne w ostrym i długotrwałym leczeniu osób dorosłych z bezsennością.

Celem badania było oszacowanie porównawczej skuteczności leczenia farmakologicznego w ostrym i długotrwałym leczeniu osób dorosłych z bezsennością.

Wynikami badania były skuteczność (mierzona jako jakość snu oceniana przez pacjentów lub wskaźnik zadowolenia ze snu), przerwanie leczenia z dowolnej przyczyny (odsetek pacjentów, którzy przerwali leczenie z jakiegokolwiek powodu, który jest używany jako miara akceptowalności leczenia, ponieważ obejmuje zarówno skuteczność, jak i tolerancję), tolerancję (przerwanie leczenia mierzone odsetkiem pacjentów, którzy wycofali się z powodu jakiegokolwiek zdarzenia niepożądanego) oraz bezpieczeństwo (całkowita liczba pacjentów z co najmniej jednym zdarzeniem niepożądanym). Gdy jakość snu była mierzona za pomocą więcej niż jednej skali ocen, zastosowano predefiniowaną hierarchię opartą na właściwościach psychometrycznych i spójności stosowania we wszystkich włączonych badaniach.

Jako drugorzędowe wyniki przeanalizowano dodatkowe obiektywne i subiektywne miary skuteczności (opóźnienie początku snu, czas budzenia się po zaśnięciu, całkowity czas snu i liczba przebudzeń, oceniane zarówno za pomocą polisomnografii, jak i kwestionariusza snu lub dziennika snu), kaca (np. sedacja i zmniejszona czujność w ciągu dnia) lub zwiększona czujność, zjawisko z odbicia lub odstawienia, całkowita liczba pacjentów z jednym konkretnym zdarzeniem niepożądanym oraz całkowita liczba pacjentów z poważnymi zdarzeniami niepożądanymi zgodnie z definicją FDA.

• Sklasyfikowano częste zdarzenia niepożądane za pomocą słownika medycznego działań regulacyjnych (MedDRA), a poważne zdarzenia niepożądane zostały zdefiniowane zgodnie z opisem FDA.
• Oceniono skuteczność, akceptowalność i tolerancję pod względem ostrych i długoterminowych wyników.
• Do analizy ostrych wyników wykorzystano dane wynikowe po 4 tygodniach leczenia.
• Jeśli informacje po 4 tygodniach nie były dostępne, korzystano z danych z przedziału od 1 do 12 tygodni (preferowano punkt czasowy najbliższy 4 tygodniom; w przypadku równej odległości przyjęto dłuższy wynik).
• Do analizy długoterminowej zastosowano najdłuższy punkt czasowy po 3 miesiącach leczenia.
• Jeśli chodzi o bezpieczeństwo, włączone badania przedstawiały dane tylko w punkcie końcowym badania, więc w tej analizie wzięto pod uwagę liczbę pacjentów z co najmniej jednym zdarzeniem niepożądanym w czasie trwania badania.
• Gdy tylko było to możliwe, porównywano opublikowane z nieopublikowanymi danymi i dawano pierwszeństwo nieopublikowanym informacjom w przypadku braku konsensusu.

Naukowcy z tego artykułu włączyli do swoich badań wyselekcjonowanych 170 badań w przedziale czasowym od początku do listopada 2021 obejmujących kilkadziesiąt tysięcy dorosłych na różnych kontynentach z zaburzeniem bezsenności przydzielonych losowo do 36 aktywnych terapii farmakologicznych lub placebo. W 154 podwójnie zaślepionych badaniach z randomizacją badali wpływ leków na ostre i długotrwałe leczenie w zakresie następujących istotnych klinicznie wyników pierwotnych: jakość snu (skuteczność), przerwanie leczenia z jakiejkolwiek przyczyny (akceptowalność), przerwanie leczenia z powodu jakiegokolwiek zdarzenia niepożądanego (tolerancja) oraz obecność co najmniej jednego zdarzenia niepożądanego (bezpieczeństwo). Biorąc pod uwagę wszystkie wyniki w różnych punktach czasowych (tj. leczenie ostre i długoterminowe), lemboreksant i eszopiklon miały najlepszy profil pod względem skuteczności, akceptowalności i tolerancji; jednak eszopiklon może powodować istotne zdarzenia niepożądane, a dane dotyczące bezpieczeństwa lemboreksantu były niejednoznaczne. Nie było wystarczających dowodów na poparcie przepisywania benzodiazepin i zolpidemu w leczeniu długoterminowym.

Włączone do analizy 170 badań, kwalifikowały się do metaanalizy sieciowej.

• Pod względem ostrego leczenia benzodiazepiny, doksylamina, eszopiklon, lemborexant, seltoreksant, zolpidem i zopiklon były bardziej skuteczne niż placebo.
• Benzodiazepiny, eszopiklon, zolpidem i zopiklon były bardziej skuteczne niż melatonina, ramelteon i zaleplon.
• Zopiklon i zolpidem powodowały więcej rezygnacji z powodu zdarzeń niepożądanych niż placebo i zopiklon spowodował więcej rezygnacji niż eszopiklon, daridoreksant i suworeksant.
• Pod względem liczby osób z działaniami niepożądanymi w punkcie końcowym badania benzodiazepiny, eszopiklon, zolpidem i zopiklon były gorsze niż placebo, doksepina, seltoreksant i zaleplon.
• W przypadku długotrwałego leczenia eszopiklon i lemborexant były bardziej skuteczne niż placebo, lemborexant i eszopiklon był skuteczniejszy niż ramelteon i zolpidem.
• W porównaniu z ramelteonem, eszopiklon i zolpidem charakteryzowały się niższym odsetkiem przerwań z jakiejkolwiek przyczyny, zolpidem; jednak zolpidem wiązał się z większą liczbą rezygnacji z powodu działań niepożądanych niż placebo.
• Ogólnie rzecz biorąc, eszopiklon i lemborexant miały korzystny profil, ale eszopiklon mógł powodować istotne zdarzenia niepożądane, a dane dotyczące bezpieczeństwa lemborexantu były niejednoznaczne.
• Doksepina, seltoreksant i zaleplon były dobrze tolerowane, ale dane dotyczące skuteczności i innych ważnych wyników były skąpe i nie pozwalają na wyciągnięcie jednoznacznych wniosków.

Wiele licencjonowanych leków (w tym benzodiazepiny, daridoreksant, suworeksant i trazodon) może być skutecznych w ostrym leczeniu bezsenności, ale są one związane ze słabą tolerancją lub brak jest informacji o skutkach odległych.

Melatonina, ramelteon i leki nielicencjonowane nie wykazały ogólnych korzyści materialnych. Wyniki te powinny służyć praktyce klinicznej opartej na dowodach.

Bezsenność jest bardzo rozpowszechnionym zaburzeniem w populacji ogólnej, o przewlekłym przebiegu i dużym obciążeniu dla pacjentów i systemu opieki zdrowotnej. Chociaż dostępne są zarówno interwencje niefarmakologiczne, jak i farmakologiczne, leki są często przepisywane ze względu na większą dostępność, mimo że wiążą się z istotnymi zdarzeniami niepożądanymi tj. upadki występujące szczególnie u starszych osób.

Leczenie farmakologiczne było w większości badane w próbach kontrolowanych placebo, więc niewiele jest informacji na temat ich skuteczności porównawczej. W literaturze naukowej znaleziono pięć metaanaliz sieciowych, ale koncentrowały się one tylko na bardzo specyficznych populacjach (np. starsi dorośli lub osoby z rozpoznaną chorobą autoimmunologiczną) lub miały istotne ograniczenia metodologiczne (np. obejmowały tylko badania kontrolowane placebo lub niewielki podzbiór terapii farmakologicznych). Aby wypełnić tę lukę, przeprowadzono przegląd systematyczny i metaanalizę sieciową obejmującą licencjonowane i nielicencjonowane leki do ostrego i długotrwałego leczenia zaburzeń bezsenności.

Według wiedzy badaczy ten przegląd systematyczny i metaanaliza sieciowa to najbardziej kompleksowa synteza danych na temat leczenia farmakologicznego osób dorosłych z rozpoznaniem zaburzenia bezsenności.

Biorąc pod uwagę wszystkie wyniki w różnych punktach czasowych (tj. leczenie ostre i długotrwałe), lemborexant i eszopiklon miały najlepszy profil pod względem skuteczności, akceptowalności i tolerancji; jednak eszopiklon może powodować istotne zdarzenia niepożądane, a dane dotyczące bezpieczeństwa lemborexantu były niejednoznaczne. Benzodiazepiny (krótko-, średnio- i długo-działające) były bardzo skuteczne w ostrym leczeniu, ale ich profile tolerancji i bezpieczeństwa nie były korzystne; co najważniejsze, nie było dostępnych danych z długoterminowych badań, więc właściwa ocena efektów klinicznych tych leków nie była możliwa. Zdolność benzodiazepin do wywoływania tolerancji, uzależnienia i skutków odstawienia jest dobrze poznana. FDA zwróciła szczególną uwagę na ryzyko toksyczności ośrodkowego układu nerwowego, gdy benzodiazepiny są podawane jednocześnie z opiatami.

Benzodiazepiny są często przepisywane nie tylko na bezsenność, ale także z wielu wskazań, w tym uogólnionych zaburzeń lękowych, lęku napadowego, fobii społecznej i napadów padaczkowych.

Przed rozpoczęciem leczenia benzodiazepinami lekarze powinni zawsze ocenić potencjalne korzyści i ryzyko dla danego pacjenta, zachować ostrożność przy przepisywaniu dodatkowych leków, dążyć do najmniejszej skutecznej dawki przez jak najkrótszy możliwy czas leczenia oraz powoli i regularnie odstawiać benzodiazepiny a także często kontrolować postępy.

Odkrycia tego badania sugerują, że w przypadku krótkotrwałego leczenia bezsenności benzodiazepiny o pośrednim okresie półtrwania, takie jak temazepam i lormetazepam, są lepiej akceptowane niż związki krótko i długo działające.

Chociaż strukturalnie niepodobne do benzodiazepin, leki Z (tj. zopiklon, eszopiklon, zaleplon i zolpidem) wywierają działanie nasenne poprzez receptory benzodiazepinowe, wzmacniając w ten sposób działanie hamującego neuroprzekaźnika kwasu γ-aminomasłowego (GABA). Spośród leków uwzględnionych w analizach tego badania, eszopiklon wydaje się mieć najlepszy profil pod względem krótko- i długoterminowej skuteczności i akceptowalności.

Ezopiklon jest aktywnym izomerem zopiklonu, ale wiąże się preferencyjnie z podtypem receptora GABA α-3 benzodiazepiny, co może stanowić podstawę jego szczególnego profilu terapeutycznego.

Wzmacnianie aktywności GABA jest najczęstszym mechanizmem stosowanym przez licencjonowane leki nasenne, ale istnieje długa tradycja stosowania antagonistów receptora histaminowego-1 (H1-receptora działającego ośrodkowo ) , takich jak difenhydramina i doksylamina, w celu ułatwienia snu.

Takie związki są często obecne w dostępnych bez recepty lekach na bezsenność, a antagonizm receptora H1 jest również podstawą hipnotycznego działania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych doksepiny i trimipraminy, a także mirtazapiny i kwetiapiny.

Lek przeciwdepresyjny, trazodon, jest szeroko stosowany jako środek nasenny, a jego działanie uspokajające można prawdopodobnie przypisać kombinacji antyhistaminowej i noradrenergicznej blokady receptorów α-1.

Z wyjątkiem kwetiapiny, wszyscy inni wymienieni antagoniści receptora H1 wykazywali pewną skuteczność pod względem jakości snu w krótkim okresie, ale spośród nich tylko doksepina miała dowody sugerujące jej korzyści pod względem liczby osób porzucających i niepożądanych. 

Niedawno opracowane leki nasenne były ukierunkowane na nowe mechanizmy farmakologiczne, przy czym melatonina i ramelteon ułatwiają aktywność hormonu szyszynki (melatoniny), podczas gdy daridoreksant, lemboreksant, seltoreksant i suworeksant antagonizują receptory oreksyn w ośrodkowym układzie nerwowym.

Interwencje melatonergiczne miały słabą skuteczność, bez danych w perspektywie długoterminowej.

W analizie tego badania lemborexant był najskuteczniejszym antagonistą oreksyny w poprawie snu zarówno w perspektywie krótko-, jak i długoterminowej , podczas gdy seltoreksant i suworeksant miały lepszy profil tolerancji.

Daridoreksant, zatwierdzony przez FDA w styczniu 2022 r.,nie wykazał ogólnej korzyści materialnej w leczeniu zaburzeń bezsenności.

Aktualne wytyczne dotyczące leczenia zawierają sprzeczne zalecenia, a wyniki naszego badania różnią się od wyników przeglądu systematycznego i metaanalizy sieciowej na temat środków nasennych na bezsenność u osób starszych, które obejmowały 24 badania (5917 pacjentów) i wśród najlepszych opcji wymieniono doksepinę, zaleplon i suworeksant.

Wiek może być moderatorem efektu leczenia, ale nie jest jasne, dlaczego starsi dorośli mieliby lepiej reagować na określone leki niż cała populacja dorosłych.

Analiza odrębnych wyników leczenia doraźnego i długotrwałego, większa liczba badań, większa próba całkowita oraz włączenie niepublikowanych danych do naszego przeglądu może wyjaśniać, dlaczego autorzy tego badania uzyskali różne wyniki.

Jakość snu oceniano za pomocą różnych subiektywnych skal i kwestionariuszy. Starsze badania, zwłaszcza te dotyczące benzodiazepin, wykorzystywały głównie skale Likerta, podczas gdy najnowsze badania wykorzystywały bardziej szczegółowe i standaryzowane skale.

Ostatnie badania miały również tendencję do zgłaszania obiektywnych pomiarów w celu bardziej spójnej oceny snu. Jednak większość włączonych badań była stara (mediana roku publikacji benzodiazepin wynosiła 1990) i nie przedstawiały takich danych.

Oceniając skuteczność jako pierwszorzędowy punkt końcowy, autorzy tego badania brali pod uwagę subiektywną jakość snu, ponieważ jest ona uważana za najbardziej pouczający klinicznie pomiar. Warto zauważyć, że analizowali również dane polisomnograficzne lub aktygraficzne, jeśli były dostępne, a wyniki były zgodne z pierwotnymi ustaleniami.

Zaburzenie bezsenności jest często uporczywe i jest niezbędne do rozważenia długofalowych skutków.

Autorzy tego badania znaleźli bardzo niewiele badań oceniających długoterminowe leczenie bezsenności.

Klinicyści i pacjenci powinni być świadomi, że większość środków farmakologicznych stosowanych długotrwale na bezsenność ma jedynie wskazania do ostrego leczenia od Agencji Regulacyjnych.

Badania obserwacyjne oceniające środki nasenne w dłuższej perspektywie wykazały powiązania z kilkoma problemami bezpieczeństwa, w tym demencją, złamaniami i infekcjami.

Jednak dowody z badań obserwacyjnych należy interpretować z ostrożnością, ponieważ badania te mogą być obciążone błędami resztkowymi.

Do celów przeprowadzenia badania z niniejszego artykułu poszukiwania literatury były wszechstronne, jak to tylko możliwe. Kontaktowano się z autorami badania w celu uzyskania materiału uzupełniającego, a wykresy lejkowe nie sugerowały niewielkich efektów badania lub stronniczości publikacji.

Nie można jednak wykluczyć, że brakuje niektórych niepublikowanych badań, a opublikowane raporty przeceniają skuteczność terapii.

Badanie z niniejszego artykułu ma kilka ograniczeń i naukowcy zdawali sobie z tego sprawę.

• Wiele porównań oceniono jako niską lub bardzo niską jakość, zwłaszcza dla długoterminowych punktów czasowych, a wiele badań nie dostarczyło odpowiednich informacji na temat randomizacji i ukrywania alokacji, co ogranicza interpretację tych wyników.
• Aby zwiększyć rygor metodologiczny dostarczanych dowodów, uwzględniono tylko badania z podwójnie ślepą próbą, które były bardzo podobne pod względem projektu i prowadzenia.
• Ograniczano słabe informacje w zakresie oceny ryzyka stronniczości badań. Porównania między wieloma aktywnymi terapiami opierały się na dowodach pośrednich i opierały się na niesprawdzalnym założeniu spójności, co mogło ograniczać wiarygodność wyników.
• W badaniu z niniejszego artykułu wykluczono pacjentów ze współistniejącymi chorobami fizycznymi i bezsennością oporną na leczenie, co może ograniczać zastosowanie wyników do tych podgrup klinicznych, ale miało to na celu wzmocnienie metodologiczne.
• Niektóre z analizowanych badań łączyły edukację w zakresie higieny snu z leczeniem farmakologicznym, co stanowi potencjalny czynnik zakłócający, który może wpływać na przechodniość; jednak nie znaleziono mocnych dowodów na niespójność w całej sieci.
• Przeanalizowano tylko średnie efekty leczenia i nie można było w stanie zbadać potencjalnie ważnych klinicznych i demograficznych modyfikatorów odpowiedzi na leczenie na poziomie indywidualnego pacjenta (np. płeć, nasilenie objawów i czas trwania choroby).
• Nie przeprowadzono formalnej analizy opłacalności, a dane dotyczące konkretnych zdarzeń niepożądanych były zgłaszane niespójnie w poszczególnych badaniach.

Ten brak jest ważnym ograniczeniem, ponieważ pacjenci i klinicyści dokonują własnej oceny, nie tylko biorąc pod uwagę skuteczność i akceptowalność leczenia, ale także częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych.

• Wiele, ale nie wszystkie leki uwzględnione w badanej analizie są nieopatentowane i dostępne w formie generycznej, co może mieć istotne implikacje w zakresie polityki zdrowia publicznego i zaleceń organów oceny technologii medycznych.

Spośród 30 leków znajdujących się w badanej sieci tylko lorazepam znajduje się na liście leków podstawowych WHO, co sprawia, że ​​jest dostępny na całym świecie, a także gotowy do użycia w krajach o niskich i średnich dochodach.

Podsumowując, wyniki tej metaanalizy sieciowej  stanowią najlepszą obecnie dostępną bazę dowodową, która może kierować wyborem leczenia farmakologicznego bezsenności u dorosłych. Wszystkie stwierdzenia porównujące zalety jednego leku z drugim powinny być złagodzone przez potencjalne ograniczenia dostępnych dowodów, charakterystykę populacji pacjentów oraz niepewność, która może wynikać z wyboru dawki lub sposobu leczenia.

Z klinicznego punktu widzenia ważne jest również rozważenie niefarmakologicznych metod leczenia zaburzeń bezsenności, ponieważ są one poparte wysokiej jakości dowodami i zalecane jako leczenie pierwszego rzutu przez wytyczne.

Wnioski z tej metaanalizy sieciowej stanowią najlepszą dostępną bazę dowodów, które mogą być pomocne w podejmowaniu decyzji o leczeniu farmakologicznym zaburzeń bezsenności u dorosłych i będą pomocne we wspólnym podejmowaniu decyzji przez pacjentów, opiekunów i ich klinicystów, a także decydentów. Wszystkie stwierdzenia porównujące zalety jednego leku z innym powinny być łagodzone przez potencjalne ograniczenia obecnej analizy, jakość dostępnych dowodów, charakterystykę populacji pacjentów oraz niepewność, która może wynikać z wyboru dawki lub ustawienia leczenia.

Objaśnienie: 

Metaanaliza – to analiza statystyczna, która łączy wyniki wielu badań naukowych. Metaanalizy można przeprowadzać, gdy istnieje wiele badań naukowych dotyczących tego samego pytania, przy czym każde badanie podaje pomiary, które mają być obarczone pewnym błędem. Celem jest zatem wykorzystanie podejść opartych na statystykach, aby uzyskać zbiorcze oszacowanie najbliższe nieznanej wspólnej prawdzie w oparciu o sposób postrzegania tego błędu. Wyniki metaanalizy są uważane za najbardziej wiarygodne źródło dowodów w literaturze medycznej opartej na dowodach. Do porównywania kilku metod postępowania jednocześnie może służyć metaanaliza sieciowa.

Metaanaliza sieciowa – to technika porównywania wielu terapii jednocześnie w jednej analizie, łącząca dowody bezpośrednie i pośrednie w sieci randomizowanych badań kontrolowanych. Metaanaliza sieciowa może pomóc w ocenie porównawczej skuteczności różnych terapii regularnie stosowanych w praktyce klinicznej i dlatego stała się atrakcyjna wśród klinicystów. Jeśli jednak nie zachowa się odpowiedniej ostrożności podczas przeprowadzania i interpretacji metaanalizy sieci, wnioski mogą być stronnicze.

Źródło:The Lancet z 16 lipca 2022, Franco De Crescenzo, Gian Loreto D’Alò, Edoardo G Ostinelli, Marco Ciabattini, Valeria Di Franco, Norio Watanabe i in.