Ostatnia aktualizacja 28 lipca 2022
Nowe wskazania istniejących leków albo zmiana ich przeznaczenia to ogromne oszczędności dla firm farmaceutycznych a także zwiększenie popytu na takie leki m.in. tego refundowanego przez publicznych płatników, nie wspominając o konsumentach.
Zmiana przeznaczenia leku (DR) jest również znana jako repozycjonowanie leku, zmiana jego zadania, zmiana profilu leku, ratowanie leku, recykling leku, przekierowanie leku i zmiana terapii.
Można go zdefiniować jako proces identyfikacji nowych wskazań farmakologicznych ze starych/istniejących/nieudanych/badawczych/już wprowadzonych na rynek/dopuszczonych przez Rejestratora (FDA,EMA itd.) leków/proleków oraz zastosowanie nowo opracowanych leków w leczeniu chorób innych niż oryginalne/zamierzone zastosowanie terapeutyczne. Polega na ustalaniu nowych zastosowań terapeutycznych już znanych leków, w tym leków zatwierdzonych, wycofanych, porzuconych i eksperymentalnych.
Tradycyjne odkrywanie leków jest procesem czasochłonnym, pracochłonnym, wysoce kosztownym i obarczonym dużym ryzykiem. Nowatorskie podejście polegające na repozycjonowaniu leków może być potencjalnie stosowane w porównaniu z tradycyjnym programem odkrywania leków, ponieważ zmniejsza wysokie koszty finansowe, wydłuża czas rozwoju i zwiększa ryzyko niepowodzenia. Zmniejsza ono ryzyko niepowodzenia, podczas gdy w tradycyjnym programie odkrywania leków wskaźnik niepowodzeń wynosi około 45% z powodu problemów związanych z bezpieczeństwem lub toksycznością, a dodatkową korzyścią jest skrócenie średniego czasu opracowywania leku o 5-7 lat. W ostatnich latach strategia repozycjonowania leków nabrała znacznego rozmachu – około jedna trzecia nowych zatwierdzeń leków dotyczy leków o zmienionym przeznaczeniu, które obecnie generują około 25% rocznych przychodów przemysłu farmaceutycznego. Żywności i Leków (FDA) w Stanach Zjednoczonych około 30% zatwierdzonych leków i leków biologicznych (szczepionek) to leki repozycjonowane. Według ostatnich szacunków, branża farmaceutyczna określiła wartość rynku leków repozycjonowanych na 24,4 miliarda dolarów w 2015 roku z prognozowanym wzrostem do 31,3 miliarda dolarów w 2020 roku. Pierwszym przykładem repozycjonowania leków było przypadkowe odkrycie lub przypadkowa obserwacja w latach 20. ubiegłego wieku. Po około stu latach rozwoju opracowano kolejne metody przyspieszające proces repozycjonowania leków. Niektóre z najbardziej udanych i najlepiej znanych leków, które powstały w wyniku zastosowania podejścia DR, to syldenafil, minoksydyl, aspiryna, kwas walproinowy, metotreksat itp. Na przykład syldenafil, pierwotnie opracowany do leczenia nadciśnienia tętniczego i dusznicy bolesnej, jest obecnie stosowany w leczeniu zaburzeń erekcji.
Tradycyjne odkrywanie leków a ponowne wykorzystanie leków
Tradycyjne podejście do odkrywania leków obejmuje identyfikację de novo i tworzenie nowych jednostek molekularnych (NME), co obejmuje pięć etapów: odkrycie i badania przedkliniczne, przegląd bezpieczeństwa, badania kliniczne, przegląd FDA i monitorowanie bezpieczeństwa po wprowadzeniu leku na rynek. Jest to proces czasochłonny i kosztowny, obarczony dużym ryzykiem niepowodzenia. Z drugiej strony, w przypadku repozycjonowania leku istnieją tylko cztery etapy, które obejmują identyfikację związku, jego pozyskanie, rozwój i monitorowanie bezpieczeństwa po wprowadzeniu na rynek przez FDA. Wraz z postępem narzędzi bioinformatycznych/cheminformatycznych oraz dostępnością ogromnych biologicznych i strukturalnych baz danych, repozycjonowanie leku znacznie skróciło czas i koszty opracowywania leku oraz zmniejszyło ryzyko niepowodzenia. W ostatnich latach wykorzystanie technik in silico wraz z zastosowaniem projektowania leków w oparciu o strukturę (SBDD) i technologii sztucznej inteligencji (AI) jeszcze bardziej przyspieszyło proces opracowywania leków .
Jednak strategia repozycjonowania polegająca na wykorzystaniu zatwierdzonych leków w nowych wskazaniach terapeutycznych okazała się skuteczna, zwłaszcza dzięki wcześniejszym przypadkowym obserwacjom. Odkrywanie leków za pomocą tego podejścia jest z pewnością korzystniejsze, jak przedstawiono powyżej, niż tradycyjny program odkrywania leków opisany poniżej. Na przykład sildenafil (Viagra), inhibitor fosfodiesterazy-5 (PDE5), pierwotnie opracowany przez firmę Pfizer (1985) na potrzeby leczenia choroby wieńcowej (anginy), został ponownie wykorzystany w leczeniu zaburzeń erekcji. Potencjalnie zmniejszyło to koszty prac rozwojowych przy krótszym czasie ich trwania. Metformina (Glucophage), doustny lek przeciwcukrzycowy powszechnie stosowany w cukrzycy typu 2, została opracowana jako terapia przeciwnowotworowa, która obecnie znajduje się w fazie II/III badań klinicznych .
Repozycjonowanie leków ma kilka zalet w porównaniu z tradycyjnym podejściem do odkrywania leków. W porównaniu z tradycyjnym programem odkrywania leków można zaobserwować znaczne skrócenie czasu przeznaczonego na badania i rozwój. W tradycyjnym podejściu szacuje się, że na opracowanie nowego leku potrzeba od 10 do 16 lat, podczas gdy w DR czas ten wynosi od 3 do 12 lat. Opracowanie nowego leku przy użyciu strategii repozycjonowania kosztuje jedynie 1,6 mld USD, podczas gdy opracowanie leku przy użyciu strategii tradycyjnej kosztuje około 12 mld USD. Ponadto naukowcy potrzebują jedynie 1-2 lat na zidentyfikowanie nowych celów dla leków i średnio około 8 lat na opracowanie leku repozycjonowanego. Lek repozycjonowany nie wymaga początkowych 6-9 lat, które są zwykle wymagane do opracowania nowych leków w tradycyjnym procesie, ale zamiast tego przechodzi bezpośrednio do badań przedklinicznych i klinicznych, co zmniejsza ogólne ryzyko, czas i koszty opracowania. Raporty sugerują, że leki odtwórcze potrzebują około 3-12 lat na uzyskanie zatwierdzenia przez FDA i/lub Europejską Agencję Leków (EMA), a ich koszt jest niższy o 50-60%. Na początku projektu repozycjonowania jest już dostępnych szereg informacji przedklinicznych (farmakologicznych, toksykologicznych itp.) oraz dotyczących skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa, ponieważ lek kandydujący przeszedł już przez wczesne etapy opracowywania leku, takie jak optymalizacja strukturalna, badania przedkliniczne i/lub kliniczne, a także możliwość, że lek kandydujący jest już zatwierdzony i posiada profil skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa. W ten sposób zmniejsza się ryzyko związane z niepowodzeniami na wczesnych etapach rozwoju, które jest wysokie w tradycyjnych metodach, a także znacznie zmniejsza się koszty przy możliwym zwiększeniu bezpieczeństwa klinicznego, a tym samym wysokim wskaźniku powodzenia .
Ze względu na dostępność wcześniej zgromadzonych danych farmakokinetycznych, toksykologicznych, klinicznych i dotyczących bezpieczeństwa na początku projektu rozwoju leków innowacyjnych, korzyści płynące z ponownego wykorzystania leków w porównaniu z tradycyjnym podejściem do odkrywania leków to skrócenie czasu opracowywania leku, obniżenie kosztów opracowywania i zmniejszenie ryzyka niepowodzenia w rozwoju klinicznym.
Szacuje się, że czas potrzebny na opracowanie leku repozycjonowanego waha się od 3 do 12 lat (w przypadku tradycyjnego programu odkrywania leków jest to około 10-17 lat) przy znacznie niższych kosztach, co zapewnia firmie repozycjonującej znaczne oszczędności czasu i kapitału. Średni koszt wprowadzenia nowego leku na rynek w tradycyjnym procesie opracowywania leku wynosi 1,24 mld USD, podczas gdy w przypadku zmiany przeznaczenia leku koszty te wynoszą około ≤60% wydatków związanych z tradycyjnym odkrywaniem leku. Poniżej przedstawiono kilka innych korzyści. Tradycyjny program odkrywania leków koncentruje się przede wszystkim na odkrywaniu leków przeznaczonych do leczenia przewlekłych i złożonych chorób, natomiast podejście polegające na repozycjonowaniu leków skupia się na opracowywaniu leków na szybko pojawiające się i powracające choroby zakaźne, choroby trudne do leczenia i choroby zaniedbane (NTD). Ze względu na dostępność metod bioinformatycznych i cheminoinformatycznych, ogromnych danych omicznych (proteomika, transkryptomika, metabolomika, genomika itp.) oraz zasobów baz danych, metody repozycjonowania leków oparte na ukierunkowaniu na choroby mogą być stosowane do badania nieznanych mechanizmów działania (takich jak nieznane cele dla leków, nieznane podobieństwa między lekami, nowe biomarkery chorób itp.
Strategie ponownego wykorzystania leków
Istnieją dwie główne strategie DR, tzn. strategia “na cel” i strategia “poza celem”. W DR on-target znany mechanizm farmakologiczny cząsteczki leku jest stosowany w nowym wskazaniu terapeutycznym. W tej strategii cel biologiczny cząsteczki leku jest taki sam, ale choroba jest inna .
Na przykład w przypadku zmiany pozycji minoksydylu (Rogaine) obserwuje się profil on-target, ponieważ lek działa na ten sam cel, a wywołuje dwa różne efekty terapeutyczne. Minoksydyl został przekształcony z leku przeciwnadciśnieniowego rozszerzającego naczynia krwionośne w lek przeciw wypadaniu włosów. Jako lek rozszerzający naczynia krwionośne o działaniu przeciwnadciśnieniowym, minoksydyl rozszerza naczynia krwionośne i otwiera kanały potasowe, dzięki czemu do mieszków włosowych dociera więcej tlenu, krwi i składników odżywczych, a to działanie farmakologiczne ułatwia jego stosowanie w leczeniu łysienia typu męskiego (łysienie androgenowe). Z drugiej strony, w profilu pozacelowym mechanizm farmakologiczny jest nieznany. Leki i kandydaci na leki działają na nowe cele, poza pierwotnym zakresem, w nowych wskazaniach terapeutycznych. Nowe są zatem zarówno cele, jak i wskazania . Aspiryna (Colsprin) jest dobrym przykładem profilu off-target. Aspiryna była tradycyjnie stosowana jako lek z grupy NLPZ w leczeniu różnych dolegliwości bólowych i zapalnych. Hamuje ona również krzepnięcie krwi (tworzenie się skrzepów) poprzez hamowanie normalnego funkcjonowania płytek krwi (lek przeciwpłytkowy). Z tego względu jest stosowana w leczeniu zawałów serca i udarów mózgu. Odnotowano także inne nowe zastosowanie aspiryny w leczeniu raka prostaty.
Metody ponownego wykorzystania leków
Zmiana pozycji leku obejmuje dwa alternatywne i uzupełniające się podejścia – jedno z nich to podejście oparte na doświadczeniu, a drugie to podejście oparte na wiedzy in silico.
Podejście oparte na doświadczeniu znane jest również jako repozycjonowanie oparte na aktywności, które odnosi się do badań przesiewowych leków oryginalnych pod kątem nowych wskazań farmakologicznych w oparciu o badania eksperymentalne. Obejmuje ono badania przesiewowe w oparciu o cele białkowe oraz komórki/organizmy w modelach chorób in vitro i/lub in vivo, bez konieczności posiadania informacji strukturalnych o białkach docelowych. Kilka podejść do repozycjonowania eksperymentalnego to podejście do badań przesiewowych, podejście do badań komórkowych, podejście do badań na modelach zwierzęcych i podejście kliniczne .
Z kolei w ramach repozycjonowania in silico przeprowadza się wirtualny przegląd publicznych baz danych zawierających ogromne biblioteki leków/chemikaliów przy użyciu narzędzi biologii obliczeniowej i bioinformatyki/cheminformatyki. W tym podejściu identyfikacja potencjalnych cząsteczek bioaktywnych odbywa się w oparciu o interakcje molekularne pomiędzy cząsteczką leku a docelowym białkiem .
Różnice między podejściami do repozycjonowania leków opartymi na aktywności i in silico są podsumowane w Tabela 1.
| Podejście oparte na działaniach | Podejście oparte na metodzie in silico |
|---|---|
| Badania doświadczalne (in vitro i in vivo) | Obliczeniowe (wirtualne) badania przesiewowe |
| Testy przesiewowe oparte na celu oraz na komórkach/organizmach | Badania przesiewowe oparte na celu białkowym |
| Nie wymaga informacji strukturalnych o białkach docelowych ani informacji fenotypowych o komórkach/chorobach wywołanych przez lek | Wymagane są informacje strukturalne o białkach docelowych oraz informacje fenotypowe o komórkach/chorobach wywołanych przez lek. |
| Czasochłonność i pracochłonność | Oszczędność czasu i pracy |
| Niższy odsetek wyników fałszywie dodatnich podczas badań przesiewowych | Wyższy odsetek wyników fałszywie dodatnich podczas badań przesiewowych |
Tabela 1.
Różnice między podejściem opartym na aktywności a podejściem opartym na krzemie do repozycjonowania leków .
W ciągu ostatnich kilku dekad podejście in silico zyskało dużą popularność i odniosło znaczący sukces w programie odkrywania leków. Wiele firm farmaceutycznych i laboratoriów badawczych zajmujących się odkrywaniem leków z powodzeniem wykorzystało narzędzia i techniki in silico do odkrywania leków z różnorodnych strukturalnie obszarów chemicznych, ponieważ duża ilość informacji o strukturze chemicznej związków bioaktywnych, strukturze białek i modelach farmakoforów jest dostępna w domenie publicznej. Co więcej, repozycjonowanie in silico ma pewne zalety w porównaniu z podejściem opartym na eksperymentach, do których należy skrócenie czasu i kosztów rozwoju oraz niskie ryzyko niepowodzenia. Ograniczeniem tej metody jest to, że wymaga ona dokładnych informacji strukturalnych o celach leku, a w przypadku, gdy cel białkowy nie jest dostępny, wymagane są profile fenotypowe lub genotypowe leków specyficzne dla danej choroby.
W ostatnich latach naukowcy i badacze zajmujący się odkryciami połączyli metody in silico i eksperymentalne w celu zidentyfikowania nowych wskazań terapeutycznych dla istniejących leków, co nazwano podejściem mieszanym. W podejściu mieszanym wyniki metod obliczeniowych są weryfikowane za pomocą przedklinicznych eksperymentów biologicznych (badania in vitro i in vivo) oraz badań klinicznych. Jednoczesne stosowanie metod obliczeniowych i eksperymentalnych w sposób systematyczny zapewnia solidne i logiczne podejście do odkrywania nowych wskazań, wykazując większą skuteczność niż odkrycia oparte na przypadkowości. Ponadto podejście mieszane oferuje możliwości skuteczniejszego i szybszego opracowywania leków o zmienionej pozycji. Podejście to jest wiarygodne, a jednocześnie niezawodne .
Metodologia ponownego wykorzystania leków
Metodologie przyjęte w DR można podzielić na trzy szerokie grupy w zależności od ilości i jakości dostępnych informacji farmakologicznych, toksykologicznych i dotyczących aktywności biologicznej.
Są to głównie:
a) zorientowane na lek,
b) zorientowane na cel oraz
c) zorientowane na chorobę/terapię.
W metodologii zorientowanej na leki ocenia się cechy strukturalne cząsteczek leków, ich aktywność biologiczną, działania niepożądane i toksyczność. Strategia ta ma na celu identyfikację cząsteczek o działaniu biologicznym na podstawie badań na komórkach/zwierzętach. Ten rodzaj metodologii repozycjonowania opiera się na tradycyjnych zasadach farmakologii i odkrywania leków, w których zazwyczaj prowadzi się badania mające na celu określenie skuteczności biologicznej cząsteczek leków, nie znając tak naprawdę ich celów biologicznych. Znaczące sukcesy w DR zostały osiągnięte przy takim profilu orientacji, dzięki przypadkowości lub obserwacji klinicznej, jak np. odkrycia z syldenafilem .
Metodologia oparta na celu obejmuje badania in silico lub wirtualne badania przesiewowe o wysokiej wydajności (vHTS) leków lub związków z bibliotek leków/ baz danych związków, takie jak badania przesiewowe oparte na ligandach lub dokowaniu molekularnym, a następnie badania przesiewowe in vitro i in vivo o wysokiej wydajności i/lub wysokiej zawartości (HTS/HCS) leków przeciwko selektywnej cząsteczce białka lub interesującemu nas biomarkerowi. Metoda ta pozwala na osiągnięcie znacznego sukcesu w odkrywaniu leków w porównaniu z metodą ukierunkowaną na leki, ponieważ większość celów biologicznych bezpośrednio odzwierciedla szlaki/mechanizmy chorobowe .
Zastosowanie metodologii zorientowanej na chorobę/terapię w DR jest istotne, gdy dostępnych jest więcej informacji na temat modelu choroby. W tym przypadku DR może być ukierunkowana na chorobę i/lub leczenie w oparciu o dostępność informacji dostarczonych przez proteomikę (białka docelowe specyficzne dla danej choroby), genomikę (dane genetyczne specyficzne dla danej choroby), metabolomikę (szlaki/profil metaboliczny specyficzne dla danej choroby) i dane fenotypowe (mechanizmy poza celem, cele farmakologiczne, szlaki chorobowe, warunki patologiczne, działania niepożądane i uboczne itp. Wymaga to zatem skonstruowania specyficznych sieci chorób, rozpoznania ekspresji genetycznej, uwzględnienia kluczowych celów, zidentyfikowania wywołujących chorobę cząsteczek białkowych związanych z komórkami i szlakami metabolicznymi będącymi przedmiotem zainteresowania w modelu choroby .
Fenotypowe metody przesiewowe i metody oparte na celu stanowią ponad 50% małych cząsteczek leków i leków biologicznych zatwierdzonych przez FDA. Fenotypowe metody przesiewowe identyfikują kandydatów na leki z bibliotek małych cząsteczek na podstawie przypadkowych obserwacji. Metody celowane odkrywają leki w oparciu o znane cząsteczki docelowe. Metodologia repozycjonowania oparta na leczeniu/terapii jest podobna do metodologii opartej na chorobach .
Szczegółowe wyliczenie różnych metodologii stosowanych w repozycjonowaniu leków wraz z odpowiednimi przykładami przedstawiono w Tabela 2.
| Metodologia | Rodzaj metody, kategoria | Metoda/ podejście szczegółowe | Przykład(y) |
|---|---|---|---|
| LEKI | |||
| Badania fenotypowe | Ślepa próba/cel, badania przesiewowe | Badania przesiewowe HTS/HCS in vitro i in vivo | Sildenafil (zaburzenia erekcji), rytuksymab (rak piersi) |
| Struktura 3D celu, struktura chemiczna, informacje o lekach i ligandach | Oparte na celu, Cheminformatyka | Badania in silico, badania przesiewowe oparte na ligandach i dokowaniu molekularnym, badania przesiewowe oparte na fragmentach | Fluorouracil (rak płuc), etopozyd (rak pęcherza moczowego) |
| Informacje o celu działania leku, struktura chemiczna, informacje o celach działania i lekach | Oparte na wiedzy, bioinformatyka/informatyka chemiczna | Przewidywanie celu działania leku | Simwastatyna, ketokonazol (rak piersi) |
| Informacje dotyczące badań klinicznych i działań niepożądanych | Oparte na wiedzy, bioinformatyka | Badania podobieństwa leków | – |
| Etykiety zatwierdzone przez FDA | Oparte na wiedzy, bioinformatyka | Badania podobieństwa leków | – |
| Zorientowanie na chorobę | |||
| Dostępne informacje o ścieżce | Oparte na wiedzy, bioinformatyka | Odkrycie mechanizmu choroby i określenie kluczowych celów. | Wismodegib (rak skóry) |
| Dane omiczne/genetyczne dotyczące chorób | Bioinformatyka oparta na sygnaturach | Badanie sygnatur genów/genomiki w celu identyfikacji kluczowych celów | – |
| Dane o chorobach, dostępne informacje o szlakach i sieci interakcji białkowych | Ścieżka lub sieć, biologia sieciowa | Analiza szlaków i sieci charakterystycznych dla danej choroby w celu zidentyfikowania kluczowych celów. | Sunitynib, dasatynib (rak piersi, guz mózgu) |
| Zorientowany na terapię | |||
| Dane omiczne leków | Oparte na sygnaturach lub oparte na sygnaturach i sieci, bioinformatyka i/lub biologia sieciowa | Badanie sygnatur genów | Sirolimus (ostra białaczka limfoblastyczna), Fasudil (zaburzenia neurodegeneracyjne) |
| Dane omiczne o chorobach i dane omiczne o lekach | Oparte na sygnaturach, Bioinformatyka | Podobieństwa między lekami a chorobami | Cymetydyna (rak płuc), topiramat (choroba zapalna jelit) |
| Dane omiczne leków, szlaki chorobowe i sieci interakcji białkowych | Biologia ukierunkowana – oparta na mechanizmach, biologia sieci i biologia systemów | Wyjaśnianie szlaków celowych | Daunorubicyna, klomifen (rak piersi) |
Tabela 2.
Niektóre dostępne metody repozycjonowania leków .
Kilka dostępnych metod zmiany położenia przedstawionych powyżej w Tabela 2 opisano w skrócie w następujący sposób:
Metody ślepego poszukiwania lub przesiewania polegają na przypadkowej identyfikacji na podstawie badań biologicznych/eksperymentalnych ukierunkowanych na określone modele chorób i leki. Zaletą tych metod jest ich większa elastyczność w przypadku badań przesiewowych dużej liczby leków lub chorób.
W ramach metod celowanych prowadzi się badania przesiewowe in vitro i in vivo o wysokiej wydajności i/lub zawartości (HTS/HCS) cząsteczek leków w odniesieniu do celu białkowego lub interesującego biomarkera oraz badania przesiewowe in silico związków lub leków z dużych bibliotek związków, takie jak badania przesiewowe oparte na ligandach lub dokowaniu molekularnym. W tych metodach istnieje większa możliwość znalezienia użytecznych leków/leków wiodących w porównaniu z metodami ślepych poszukiwań. Ponadto cały proces przesiewowy trwa krócej.
Metody oparte na wiedzy wykorzystują podejścia bioinformatyczne lub cheminformatyczne do gromadzenia dostępnych informacji o profilu leku, strukturach chemicznych celów i leków, sieciach lek-cel, informacjach o badaniach klinicznych, w tym o działaniach niepożądanych, szlakach sygnalizacyjnych i metabolicznych. Ta zawartość informacji w metodach opartych na wiedzy jest wystarczająco bogata w porównaniu z metodami ślepymi lub opartymi na celu. Znane informacje mogą być zatem wykorzystane do przewidywania nowych, nieznanych mechanizmów, takich jak nieznane cele dla leków, nieznane podobieństwa między lekami, nowe biomarkery chorób itp.
Metody oparte na sygnaturach wykorzystują sygnatury genów uzyskane z danych omicznych dotyczących chorób (dane genomiczne) z leczeniem lub bez leczenia w celu odkrycia nieznanych celów ubocznych lub nieznanych mechanizmów chorobowych. Dane genomiczne są publicznie dostępne jako bazy danych. Zaletą tych metod jest to, że są one przydatne do badania nieznanych mechanizmów działania leków. W porównaniu z metodami opartymi na wiedzy, metody oparte na sygnaturach badają mechanizmy działania leków na poziomie bardziej molekularnym, np. zmiany w ekspresji genów, wykorzystując podejścia obliczeniowe.
Metody oparte na szlakach lub sieciach wykorzystują dane omiczne o chorobach, dostępne szlaki sygnalizacyjne lub metaboliczne oraz sieci interakcji białkowych do rekonstrukcji szlaków charakterystycznych dla danej choroby, które stanowią kluczowe cele dla nowych leków. Zaletą tych metod jest to, że mogą one zawęzić ogólne sieci sygnalizacyjne z dużej liczby białek do specyficznej sieci z kilkoma białkami (lub cząsteczkami docelowymi).
Metody oparte na mechanizmach celowanych łączą dane omiczne dotyczące leczenia, dostępne informacje o szlakach sygnałowych i sieciach interakcji białkowych w celu opisania nieznanych mechanizmów działania leków. Zaletą tych metod jest to, że są one wykorzystywane nie tylko do odkrywania mechanizmów związanych z chorobami lub lekami, ale także do identyfikacji tych, które są bezpośrednio związane z terapiami lekami na konkretne choroby.
Leki o zmienionej pozycji
Zmiana pozycjonowania leków jest alternatywnym podejściem do tradycyjnego odkrywania leków. W związku z rosnącym zapotrzebowaniem rynku wiele firm farmaceutycznych opracowuje nowe leki lub nowe zastosowania terapeutyczne istniejących/starych/dostępnych leków, stosując metodę repozycjonowania leków w krótszym czasie i przy niskich kosztach. W programie odkrywania leków repozycjonowanie jest zwykle przeprowadzane w dwóch etapach, jak opisano poniżej. W pierwszym etapie przeprowadza się badania przesiewowe in silico zatwierdzonych leków przeciwko konkretnemu celowi choroby, po czym następuje drugi etap, w którym wybrane zidentyfikowane cząsteczki są dalej badane eksperymentalnie zarówno in vitro, jak i in vivo w określonych modelach choroby. Po pomyślnym zakończeniu badań przedklinicznych w drugim etapie repozycjonowania zidentyfikowani kandydaci na leki wchodzą do badań klinicznych z udziałem ludzi. W artykule przedstawiono kilka potencjalnych strategii (z odpowiednimi przykładami) repozycjonowania leków.
Tabela 3 przedstawia przykłady niektórych leków repozycjonowanych, już opracowanych lub będących w trakcie opracowywania, spośród różnych leków zatwierdzonych (FDA) lub wprowadzonych do obrotu oraz nowych leków badanych (IND). W wykazie uwzględniono również niektóre leki repozycjonowane będące obecnie w fazie badań klinicznych w ramach programu COVID-19.
| Lek, kategoria farmakologiczna | Oznaczenie oryginalne | Nowe wskazanie | Stan rozwoju |
|---|---|---|---|
| Amfoterycyna B (AMB), antybiotyk przeciwgrzybiczy | Zakażenia grzybicze | Leiszmanioza | Już opracowane * |
| Aspiryna, NLPZ | Ból i stan zapalny | Choroby układu krążenia (przeciwpłytkowe) | Już opracowane * |
| Rak gruczołu krokowego | W trakcie opracowywania * | ||
| Amantadyna, leki przeciwwirusowe | Grypa | PD | Już opracowane * |
| Astemizol, lek przeciwhistaminowy | Choroby alergiczne, takie jak pokrzywka | Malaria | W trakcie opracowywania * |
| Atomoksetyna, lek przeciwdepresyjny | Depresja | Deficyt uwagi, Zaburzenia nadpobudliwości psychoruchowej | Już opracowane * |
| Awermektyna, lek przeciwrobaczy | Ślepota rzeczna, Elephantiasis | Gruźlica | W trakcie opracowywania * |
| Azytromycyna, antybiotyk przeciwbakteryjny | Zakażenia bakteryjne | COVID-19 | W trakcie opracowywania * |
| Bromokryptyna, antagonista receptorów dopaminowych | PD | DM (typ 2) | W trakcie opracowywania * |
| Bupropion, SSRI, lek przeciwdepresyjny | Depresja | Zaprzestanie palenia tytoniu | Już opracowane * |
| Celekoksyb, inhibitor COX-2, NLPZ | Zapalenie | Rak piersi i jelita grubego | W trakcie opracowywania * |
| Chlorochina, leki przeciwmalaryczne | Malaria | COVID-19 | W trakcie opracowywania * |
| Cymetydyna, antagonista receptora H2 | Wrzód żołądka | Rak piersi, płuc i prostaty | W trakcie opracowywania * |
| Crizotinib, inhibitor ALK | Chłoniak (w trakcie badania klinicznego dla ALCL) | NSCLC | Już opracowane # |
| Kolchicyna, środek przeciwzapalny | Podagra (Guowate zapalenie stawów) | Zapalenie osierdzia | Już opracowane * |
| COVID-19 | W trakcie opracowywania * | ||
| Daunorubicyna, antybiotyk | Rak piersi | Już opracowane * | |
| Digoksyna, kardiotonik | Choroby układu krążenia, takie jak niewydolność serca | Rak gruczołu krokowego | W trakcie opracowywania * |
| Fumaran dimetylu, Antyalergiczne | Łuszczyca | Stwardnienie rozsiane (MS) | Już opracowane * |
| Disulfiram, inhibitor dehydrogenazy acetaldehydowej | Przewlekły alkoholizm | Rak | W trakcie opracowywania * |
| Duloksetyna, SSNRI | Depresja | Zaburzenia lękowe uogólnione, fibromialgia, przewlekły ból mięśniowo-szkieletowy, ból neuropatyczny | Już opracowane * |
| Ewerolimus, lek immunosupresyjny | Substancja zmniejszająca odporność | Nowotwory neuroendokrynne trzustki | Już opracowane * |
| Favipiravir, lek przeciwwirusowy | Grypa | COVID-19 | W trakcie opracowywania * |
| Fluorouracil, antymetabolit, lek przeciwnowotworowy | Rak | Rak piersi | Już opracowane * |
| Fluoksetyna, lek przeciwdepresyjny | Depresja | Dysforia przedmiesiączkowa | Już opracowane * |
| Gabapentyna, leki przeciwpadaczkowe | Epilepsja | Ból neuropatyczny | Już opracowane * |
| Galantamina, inhibitor AChE | Paraliż nerwowo-mięśniowy | AD | Już opracowane * |
| Hydroksychlorochina, leki przeciwmalaryczne | Malaria, RZS | COVID-19 | W trakcie opracowywania * |
| Ibudilast, inhibitor PDE (środek przeciwastmatyczny) | Astma | Ból neuropatyczny | Już opracowane * |
| Imatynib, TKI (przeciwnowotworowe) | CML, ALL | GIST | Już opracowane * |
| Izoniazyd, lek przeciwgruźliczy | Gruźlica | Niektóre rodzaje nowotworów | Już opracowane * |
| Itrakonazol, przeciwgrzybicze | Zakażenia grzybicze | Nowotwory, takie jak NSCLC (antyangiogenne) | W trakcie opracowywania * |
| Iwermektyna, lek przeciwrobaczny (przeciwpasożytniczy) | Świerzb, ślepota rzeczna, helmintiaza | COVID-19 | W trakcie opracowywania * |
| Lopinawir/Rytonawir, leki przeciwwirusowe | HIV/AIDS | COVID-19 | W trakcie opracowywania * |
| Metformina, leki przeciwcukrzycowe | DM (typ 2) | Rak piersi i jelita grubego, choroby układu krążenia | W trakcie opracowywania * |
| Metotreksat, antymetabolit (przeciwnowotworowy) | Rak | Łuszczyca, RZS | Już opracowane * |
| Milnacipram, lek przeciwdepresyjny | Depresja | Fibromialgia | Już opracowane * |
| Miltefosyna, przeciwrzęsistkowica | Rak | Leiszmanioza, zakażenie amebą | Już opracowane * |
| Mifepristone, antyprogestyny | Zakończenie ciąży w połączeniu z misoprostolem | Zespół Cushinga | Już opracowane * |
| Minoksydyl, leki rozszerzające naczynia krwionośne (przeciwnadciśnieniowe) | Nadciśnienie | Łysienie androgenowe | Już opracowane * |
| Nelfinawir, lek przeciwwirusowy | HIV/AIDS | Rak piersi, NSCLC (w trakcie badań klinicznych) | W trakcie opracowywania * |
| Nitroksolina, środek przeciwbakteryjny | UTI | Nowotwory piersi, pęcherza moczowego i trzustki | W trakcie opracowywania * |
| Orlistat, środek przeciw otyłości | Otyłość | Rak | Już opracowane * |
| Penfluridol/Pimozyd, leki przeciwpsychotyczne | Choroba psychiczna | Rak piersi | W trakcie opracowywania * |
| Propranolol, β-bloker | Nadciśnienie | Migrena | Już opracowane * |
| Remdesivir, lek przeciwwirusowy | Grypa, Ebola (nie powiodły się w badaniach klinicznych) | COVID-19 | W trakcie opracowywania # |
| Kwas retinowy | Trądzik | Ostra białaczka | Już opracowane * |
| Rybawiryna, leki przeciwwirusowe | Zakażenia wirusowe, takie jak RSV, zapalenie wątroby typu C | Nowotwory, takie jak białaczki i chłoniaki | W trakcie opracowywania * |
| Ritoksymab | |||
| Ropinirol, lek przeciwparkinsonowski | PD | Zespół niespokojnych nóg | Już opracowane * |
| Syldenafil, inhibitor PDE | Dławica piersiowa, tętnicze nadciśnienie płucne | Zaburzenia erekcji | Już opracowane * |
| Simwastatyna, lek hipolipidemiczny | CVDs | Rak płuc | Już opracowane * |
| Sunitynib, TKI (przeciwnowotworowe) | GIST, RCC, oporny na imatynib | Nowotwory neuroendokrynne trzustki | Już opracowane * |
| Tamoksyfen, antyestrogen (przeciwnowotworowy) | Rak piersi, leki przeciwnowotworowe | Toczeń rumieniowaty układowy (systemic lupus erythematosus) | Już opracowane * |
| Choroby NTD, takie jak leiszmanioza (w połączeniu z miltefozyną) | W trakcie opracowywania * | ||
| Talidomid, modulator immunologiczny | Immunomodulacja, Choroba poranna (wycofana) | Szpiczak mnogi, Trąd | Już opracowane # |
| Tocilizumab, inhibitor IL-6 (modulator immunologiczny) | RA | COVID-19 | W trakcie opracowywania * |
| Topiramat | Zakażenia grzybicze | IBD | Już opracowane * |
| Kwas walproinowy, leki przeciwpadaczkowe | Epilepsja | Depresja maniakalna (zaburzenie dwubiegunowe), migrenowy ból głowy | Już opracowane * |
| Walsartan, ARB (przeciwnadciśnieniowy) | Nadciśnienie tętnicze, zawał serca | AD | Już opracowane * |
| Zidowudyna, lek przeciwwirusowy | Rak (badanie kliniczne zakończone niepowodzeniem) | HIV/AIDS | Już opracowane # |
Tabela 3.
Przykłady niektórych leków repozycjonowanych spośród leków zatwierdzonych i badanych .
* Oznacza udaną zmianę pozycji z leku zatwierdzonego przez FDA.
# Wskazuje na udaną zmianę pozycji z badanego nowego leku (IND).
AD: choroba Alzheimera; AChE: inhibitor esterazy acetylocholinowej; ALCL: chłoniak anaplastyczny wielkokomórkowy; ALL: ostra białaczka limfocytowa; ALK: kinaza chłoniaka anaplastycznego; ARB: bloker receptora angiotensyny; CML: przewlekła białaczka szpikowa; COVID-19: coronavirus diseases-19; COX: cyklooksygenaza; CVDs: choroby sercowo-naczyniowe; DM: cukrzyca; GIST: gastrointestinal stromal tumor; HIV/AIDS: ludzki wirus niedoboru odporności/zespół nabytego niedoboru odporności; IBD: nieswoiste zapalenie jelit; IL: interleukina; NSAID: niesteroidowy lek przeciwzapalny; NSCLC: niedrobnokomórkowy rak płuca; NTD: zaniedbane choroby tropikalne; PD: choroba Parkinsona; PDE: fosfodiesteraza; RA: reumatoidalne zapalenie stawów; RCC: rak nerkowokomórkowy; RSV: wirus syncytialny układu oddechowego; SSNRI: selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny; SSRI: selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny; TKI: inhibitor kinazy tyrozynowej; UTI: zakażenia układu moczowego.
Kolchicyna, znany lek przeciwzapalny stosowany w leczeniu podagry i zapalenia osierdzia, jest obecnie przedmiotem badań klinicznych w leczeniu pacjentów z grupy COVID-19. Lek ten okazał się skuteczny w zapobieganiu masywnemu zapaleniu płuc wywołanemu burzą cytokinową spowodowaną przez SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus-2). Na całym świecie badano również przeciwwirusowe działanie starszego leku przeciwmalarycznego, chlorochiny (stosowanej w postaci soli fosforanowej), przeciwko zakażeniu SARS-CoV-2. Badania sugerują, że chlorochina może być korzystna w zapobieganiu zapaleniu płuc wywołanemu przez koronawirusy w grupie COVID-19. Zgodnie z ostatnimi doniesieniami NIH (National Institutes of Health, USA), rozpoczęto już badania kliniczne nad połączeniem hydroksychlorochiny i azytromycyny w leczeniu pacjentów z COVID-19. W tym połączeniu oba leki są zatwierdzone przez FDA, przy czym hydroksychlorochina jest lekiem przeciwmalarycznym, a azytromycyna antybiotykiem przeciwbakteryjnym. Lek przeciwwirusowy, favipiravir, przeznaczony do leczenia grypy jest obecnie w fazie 2/ 3 badań klinicznych na pacjentach z grupy COVID-19 na całym świecie (Chiny, Japonia, USA, Indie). Firma Glenmark rozpoczęła badania fazy 3 nad favipirowirem w leczeniu pacjentów z grupy COVID-19 w Indiach. Badany lek antyretrowirusowy o nazwie remdesivir (pierwotnie opracowany przez firmę Gilead Sciences Inc. do leczenia wirusa Ebola, ale nie przeszedł badań klinicznych) jest również w fazie badań klinicznych w leczeniu pacjentów z wirusem COVID-19 w kilku krajach, takich jak Chiny, USA, Wielka Brytania i Indie. W Indiach laboratoria CSIR (Council of Scientific & Industrial Research) prowadzą obecnie badania kliniczne nad favipiravirem, remdesivirem i kolchicyną. Połączenie leku o stałej dawce o nazwie lopinawir/rytonawir, zatwierdzone wcześniej do leczenia HIV/AIDS pod nazwą handlową Kaletra, jest obecnie badane w kilku krajach w celu leczenia pacjentów z grupy COVID-19. Ta kombinacja leków była badana wraz z lekiem przeciw grypie, oseltamiwirem (Tamiflu), w celu leczenia infekcji wywołanych przez SARS-CoV-2 w Tajlandii. Badania kliniczne nad lekiem przeciwpasożytniczym o nazwie iwermektyna (stosowanym tradycyjnie jako zatwierdzony środek leczniczy w inwazji robaków) w leczeniu COVID-19 są prowadzone w kilku częściach świata, po tym jak na Uniwersytecie Monash w Melbourne (Australia) uzyskano pozytywny wynik skuteczności in vitro w leczeniu zakażenia SARS-CoV-2. Badanie kliniczne toclizumabu, antagonisty receptora IL-6 (sprzedawanego pod nazwą handlową Actemra) stosowanego w leczeniu chorób zapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, jest również prowadzone w celu leczenia pacjentów z COVID-19 .
Szanse i wyzwania
W przeciwieństwie do tradycyjnego programu odkrywania leków (złożonego i czasochłonnego procesu o wysokich kosztach rozwoju i ryzyku niepowodzenia), repozycjonowanie leków skraca czas i zmniejsza koszty rozwoju leku. Zmiana pozycji leku jest również strategią niskiego ryzyka. Podejście obliczeniowe lub oparte na uczeniu maszynowym znacznie poprawiło wydajność repozycjonowania leków. W porównaniu z podejściami obliczeniowymi, bardziej wiarygodne i rzetelne jest stosowanie podejść eksperymentalnych (takich jak badania przesiewowe oparte na białkach docelowych, badania na komórkach, badania na modelach zwierzęcych i badania kliniczne), które zapewniają bezpośrednie, oparte na dowodach zrozumienie powiązań między lekami a chorobami. Jednak w ostatnich latach metody obliczeniowe są zwykle łączone z metodami eksperymentalnymi w celu zidentyfikowania nowych wskazań dla starych leków, co określa się mianem podejścia mieszanego. W tym podejściu metody obliczeniowe są weryfikowane przez eksperymenty biologiczne i badania kliniczne. Mieszane podejście do repozycjonowania oferuje racjonalne i wyczerpujące zbadanie wszystkich możliwych możliwości repozycjonowania, z uwzględnieniem lepszego dostępu do dostępnych baz danych i postępu technologicznego. Ponadto nakłady na badania i rozwój wymagane w przypadku repozycjonowania leków są niższe niż w przypadku tradycyjnego odkrywania leków. Dlatego też repozycjonowanie leków stanowi dla wielu firm farmaceutycznych szansę na opracowanie leków przy niższych nakładach inwestycyjnych. Podejście mieszane DR oferuje możliwości skuteczniejszego i szybszego opracowywania leków repozycjonowanych. Z punktu widzenia rynku duża liczba chorób wymaga zastosowania nowych leków, które będą miały potencjalny popyt rynkowy i wpływ na gospodarkę. Na przykład odkrycie leków na rzadkie i zaniedbane choroby ma duży potencjalny rynek do zbadania. Istnieje zatem możliwość ponownego wykorzystania leków do leczenia chorób rzadkich, zaniedbanych, sierocych lub trudnych do leczenia. Istnieje ponad 6000 chorób rzadkich, które nie są odpowiednio leczone. Około 5% z nich znajduje się w fazie badań. Choroby rzadkie mają duży potencjał rynkowy, który należy zbadać. Ze względu na wysoki wskaźnik rezygnacji, znaczne koszty i powolne tempo odkrywania i opracowywania leków, ponowne wykorzystanie starych leków w leczeniu zarówno powszechnych, jak i rzadkich chorób staje się coraz bardziej atrakcyjnym obszarem badań, ponieważ wiąże się z wykorzystaniem cząsteczek leków o zmniejszonym ryzyku niepowodzenia w krótszym czasie i przy niższych kosztach rozwoju .
Wraz z pojawieniem się takich technologii jak genomika, proteomika, transkryptomika, metabolomika itp. oraz dostępnością ogromnych zasobów baz danych, w tym danych omicznych dotyczących leków, danych omicznych dotyczących chorób itp. pojawia się wiele możliwości odkrywania leków poprzez repozycjonowanie leków w ramach zbiorowego i zintegrowanego wysiłku wszystkich wyżej wymienionych metod/podejść. Naukowcy dysponują obecnie najnowszymi, niezawodnymi narzędziami i danymi umożliwiającymi badanie nowych, nieznanych mechanizmów działania/ścieżek opartych na specyficznych dla danej choroby docelowych białkach/genach i/lub specyficznych biomarkerach związanych z postępem choroby .
Publicznie dostępne są różne bazy danych i oprogramowanie do analizy genomicznej, proteomicznej, metabolomicznej i analizy szlaków. Opracowano już kilka strategii obliczeniowych mających na celu zwiększenie szybkości i ułatwienie procesu repozycjonowania. Niektóre ważne bazy danych wykorzystywane w badaniach nad repozycjonowaniem leków przedstawiono w Tabela 4.
| Dostępne informacje na temat | Baza danych | Strona internetowa |
|---|---|---|
| Struktura chemiczna | PubChem | http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov |
| Drugbank | http://www.drugbank.ca/ | |
| Chemspider | http://www.chemspider.com | |
| ChemDB | http://www.chemdb.com | |
| Baza Danych Celów Terapeutycznych (TTD) | http://bidd.nus.edu.sg/group/cjttd/ | |
| Docelowa struktura 3D | RCSB Bank Danych o Białkach (PDB) | http://www.rcsb.org |
| OCA | http://oca.weizmann.ac.il/oca-bin/ocamain | |
| Proteopedia | http://proteopedia.org | |
| Informacje o celu działania leku | Drugbank | http://www.drugbank.ca/ |
| Baza Danych Celów Terapeutycznych (TTD) | http://bidd.nus.edu.sg/group/cjttd/ | |
| Baza wiedzy o farmakogenetyce (PharmGKB) | http://www.pharmgkb.org/ | |
| DrugMap Central (DMC) | http://r2d2drug.org/index.html | |
| Informacje o interakcjach białek | Baza danych referencyjnych białek ludzkich (HPRD) | http://www.hprd.org/ |
| Ogólne biologiczne repozytorium interakcji | http://thebiogrid.org/ | |
| Baza danych białek współdziałających (DIP) | http://dip.doe-mbi.ucla.edu/dip/Main.cgi | |
| STRING | http://string-db.org/ | |
| Informacje o ścieżce | Baza danych NCI Pathway Interaction Database (NCI-PID) | http://pid.nci.nih.gov/ |
| Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) | http://www.genome.jp/kegg/ | |
| PathwayCommons | http://www.pathwaycommons.org/about/ | |
| Informacje dotyczące badań klinicznych i działań niepożądanych | Clinicaltrial.gov | http://clinicaltrials.gov |
| Baza danych o niepożądanych reakcjach (Kanada) | http://www.fda.gov/Drugs/ | |
| SIDER | http://sideeffects.embl.de/ | |
| Informacje na etykiecie FDA | FDALABEL (US FDA) | http://www.fda.gov/ScienceResearch/ |
| DailyMed (Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków) | http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/about.cfm | |
| Strukturalne etykietowanie produktów (SPL) | http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/ | |
| Dane omiczne (cel/lek) | NCBI-GEO | http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/ |
| Archiwum odczytów sekwencji (SRA) | http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Traces/sra/ | |
| ArrayExpress | http://www.ebi.ac.uk/arrayexpress/ | |
| Encyklopedia linii komórek nowotworowych (CCLE) | http://www.broadinstitute.org/ccle/home | |
| Archiwum odczytów sekwencji (SRA) | http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Traces/sra/ |
Tabela 4.
Bazy danych wykorzystane w badaniach nad repozycjonowaniem .
W przypadku repozycjonowania leków możliwościom tym towarzyszy jednak wiele wyzwań. Zidentyfikowanie nowego wskazania terapeutycznego dla istniejącego leku stanowi główne wyzwanie w procesie repozycjonowania. Zmiana pozycji leku jest jednak złożonym procesem obejmującym wiele czynników, takich jak technologia, modele handlowe, patenty, inwestycje oraz wymagania rynku. Niektóre z wielu wyzwań obejmują wybór właściwego obszaru terapeutycznego dla badanego leku, kwestie związane z badaniami klinicznymi, takie jak konieczność przeprowadzenia nowych badań od początku, jeśli dane z badań klinicznych lub przedklinicznych dla oryginalnego leku lub produktu leczniczego są przestarzałe lub nie są zadowalające .
Kwestie regulacyjne i własności intelektualnej
Tradycyjne strategie opracowywania leków są przedsięwzięciami kosztownymi, podatnymi na niepowodzenia i kosztownymi. W związku z tym ostatnio dużo uwagi poświęca się repozycjonowaniu leków w celu odkrycia leków o nowych zastosowaniach terapeutycznych, aby w stosunkowo szybkim tempie wprowadzić je do użytku klinicznego. Niektóre kwestie regulacyjne, które są powszechnie spotykane w procesie repozycjonowania leków, opisano poniżej. Zgodnie z wytycznymi regulacyjnymi może być wymagane przeprowadzenie nowych badań przedklinicznych i/lub klinicznych, jeśli dostępne dane nie są zadowalające i nie spełniają wymagań agencji regulacyjnych, takich jak FDA lub EMA. Kolejna ważna kwestia związana jest ze zgłoszeniami patentowymi i prawami własności intelektualnej (IPR). Nie istnieją przepisy dotyczące ochrony własności intelektualnej w przypadku odkrycia leku metodą repozycjonowania, zgodnie z prawem własności intelektualnej i prawem patentowym. W przypadku leków repozycjonowanych ochrona własności intelektualnej jest ograniczona. W przypadku leków repozycjonowanych ochrona własności intelektualnej jest ograniczona. Na przykład niektóre nowe związki między lekiem a docelowym miejscem występowania choroby, odkryte przez badaczy zajmujących się repozycjonowaniem, zostały potwierdzone w publikacjach lub internetowych bazach danych, jednak ze względu na przepisy prawa trudno jest ubiegać się o ochronę własności intelektualnej dla takich związków. Kwestia własności intelektualnej uniemożliwia wprowadzenie na rynek niektórych leków repozycjonowanych. Co więcej, niektóre projekty repozycjonowania są zmuszone do porzucenia, co jest stratą czasu, pieniędzy i wielu wysiłków. Chociaż powstało wiele danych omicznych i medycznych baz danych, wybór odpowiedniego podejścia do repozycjonowania jest nadal wyzwaniem ze względu na kwestie regulacyjne, ponieważ ogromne ilości danych mogą nie być ważne, jeśli nie pochodzą z wiarygodnych źródeł. Dlatego konieczne jest, aby badacze lub producenci ściśle przestrzegali standardowych wytycznych regulacyjnych dotyczących odkrywania leków za pomocą metod repozycjonowania.
Tradycyjnie, powtórne wykorzystanie (repurposing) ma długą historię odkrywania cząsteczek leków, szczególnie dzięki przypadkowym obserwacjom. W ostatnich latach stało się ono nową drogą w rozwoju nowych terapii opartych na istniejących/zatwierdzonych lekach. Strategiczne repozycjonowanie leków w bardziej systematyczny i racjonalny sposób przyniosło innowacje w postaci odkrycia cząsteczek leków o nieznanych wskazaniach terapeutycznych. Ponieważ podejście do repozycjonowania leków oferuje znaczne obniżenie kosztów badań i rozwoju, większe szanse na sukces, krótszy czas badań i mniejsze ryzyko inwestycyjne, zyskuje ono coraz większe zainteresowanie rynku. Ponieważ zalety te są korzystne dla naukowców zajmujących się odkryciami, badaczy leków, konsumentów i firm farmaceutycznych, umożliwiają zastosowanie nowatorskich podejść do strategii repozycjonowania w programach odkrywania leków w odniesieniu do niemal wszystkich chorób człowieka. Co więcej, wykorzystanie technik in silico wraz z zastosowaniem strategii projektowania leków opartych na strukturze (SBDD) i modelowania farmakoforów oraz technologii sztucznej inteligencji (AI) może jeszcze bardziej przyspieszyć proces planowania leków w programie odkrywania leków. W erze medycyny precyzyjnej strategia repozycjonowania leków stała się bardzo przydatna w ustalaniu nieznanego mechanizmu działania leków poprzez badanie nowych szlaków chorobowych/metabolicznych/sygnałowych lub pozatargetowych i mechanizmów specyficznych dla danego celu/profilu ekspresji genetycznej nawet w przypadku zaburzeń genetycznych. Postępy w genomice dostarczyły nam ogromnych ilości danych genomicznych i transkryptomicznych dzięki takim technologiom, jak sekwencjonowanie następnej generacji, mikromacierze, transkryptomika itp. Podejścia biologii sieci i biologii systemów mogą przynieść dodatkowe korzyści w odkrywaniu takich nowych mechanizmów działania poprzez wgląd w profil interakcji lek-cel na poziomie molekularnym/genetycznym. W celu lepszej repozycjonowania leków konieczne jest bardziej dogłębne ich zrozumienie przy użyciu zintegrowanych metod obliczeniowych i eksperymentalnych, aby zapewnić wysoki wskaźnik skuteczności repozycjonowanych leków. Jednakże, repozycjonowanie leków może być z powodzeniem wykorzystane w odkrywaniu i opracowywaniu nowych leków o nowych i skutecznych wskazaniach terapeutycznych w chorobach człowieka.
Autor: Mithun Rudrapal, Shubham J. Khairnar and Anil G. Jadhav (2020)
- Znakomity
- Bardzo Dobry
- Dobry
- Przeciętny
- Słaby
- Beznadziejny
Więcej
Czy ludzie agresywni powinni być izolowani i co się dzieje z ich mózgiem?
Czy Polsce grozi epidemia Ćpunów?
Ci ludzie są tak głupi a może tak mądrzy albo chorzy?