Zmiana przeznaczenia leków na przykładzie grużlicy

Ostatnia aktualizacja 28 lipca 2022

Gruźlica (Tuberculosis TB) stanowiła i nadal stanowi globalne zagrożenie dla zdrowia i pozostaje główną przyczyną zgonów spowodowanych pojedynczym czynnikiem zakaźnym (M. tuberculosis). W ciągu ostatnich 2 lat pandemia Covid-19 jeszcze bardziej zaostrzyła zagrożenie gruźlicą, głównie z powodu spadku wykrywalności przypadków gruźlicy, przy czym trajektorie przewidują wzrost o ~1 mln dodatkowych nowych przypadków rocznie do 2025 r. Co więcej, biorąc pod uwagę rosnącą częstość występowania lekoopornych (DR) postaci zakażeń gruźlicą (opornych na Rif – RR, wielolekoopornych – MDR i skrajnie lekoopornych – XDR), potrzeba bardziej skutecznych strategii leczenia nie mogła być bardziej dramatyczna. Obecny standardowy schemat leczenia gruźlicy wrażliwej na leki (DS) jest stosowany od dziesięcioleci i obejmuje połączenie czterech leków: izoniazydu (Inh), ryfampicyny (Rif), etambutolu (Emb) i pyrazynamidu (Pza) przez 2 miesiące, a następnie przez kolejne 4 miesiące tylko Inh i Rif. Leczenie DR-TB jest bardziej skomplikowane i może trwać nawet do 18 miesięcy, w zależności od profilu oporności zakażenia. Mimo dostępności leków, w trakcie leczenia gruźlicy trzeba zmierzyć się z kilkoma wyzwaniami. Najważniejsze z nich to czas trwania i złożoność leczenia, toksyczność, a w przypadku współzakażenia HIV-TB – możliwe niekorzystne interakcje między lekami przeciwgruźliczymi a lekami antyretrowirusowymi. Pomimo tych wyzwań w 2019 r. odnotowano wskaźniki skuteczności leczenia DS- i DR-TB wynoszące odpowiednio 85% i 57%; nie wystarczą one jednak, aby osiągnąć cele pośrednie wyznaczone w ramach strategii “End TB Strategy”, które obejmują zmniejszenie zapadalności o 90% i umieralności o 95% do 2035 roku w porównaniu z rokiem 2015. Przewiduje się, że optymalizacja i wdrożenie innowacyjnych narzędzi, w tym nowych leków i schematów leczenia, znacznie poprawi te perspektywy.

Bakterie gruźlicy rozprzestrzeniają się w powietrzu z jednej osoby na drugą. Bakterie gruźlicy są unoszone do powietrza, gdy osoba z gruźlicą płuc lub gardła kaszle, mówi lub śpiewa. Osoby znajdujące się w pobliżu mogą wdychać te bakterie i zarazić się.

GRUŻLICA NIE rozprzestrzenia się przez:

• ściskając komuś rękę

• dzielenie się jedzeniem lub piciem

• dotykanie pościeli lub desek sedesowych

• udostępnianie szczoteczek do zębów

• całowanie

Kiedy osoba wdycha bakterie gruźlicy, bakterie mogą osiedlić się w płucach i zacząć rosnąć. Stamtąd mogą przemieszczać się przez krew do innych części ciała, takich jak nerki, kręgosłup i mózg.

Gruźlica płuc lub gardła może być zakaźna. Oznacza to, że bakterie mogą przenosić się na inne osoby. Gruźlica w innych częściach ciała, takich jak nerki lub kręgosłup, zwykle nie jest zakaźna.

Osoby z gruźlicą najczęściej zarażają nią osoby, z którymi spędzają czas na co dzień. Dotyczy to członków rodziny, przyjaciół, współpracowników lub kolegów szkolnych.

W ciągu ostatnich 20 lat dokonał się znaczny postęp w dziedzinie odkrywania leków na gruźlicę, a kilkanaście nowych związków chemicznych znajduje się w fazie badań klinicznych (zobacz jakie https://www.newtbdrugs.org/pipeline/clinical).

Najważniejsze odkrycia w dziedzinie leków na gruźlicę to bedaquiline (Bdq), Delamanid i ostatnio Pretomanid (PA-824). W ciągu ostatnich 10 lat były to pierwsze trzy nowe leki dopuszczone do leczenia gruźlicy od czasu odkrycia Rifu w latach 60. ubiegłego wieku. Chociaż obecnie są one zatwierdzone tylko do leczenia DR-TB, zarówno Bdq, jak i PA-824 są testowane jako część nowych schematów łączonych w leczeniu DS-TB. Co więcej, postęp w dziedzinie odkrywania leków przeciwgruźliczych jest widoczny również w linii przedklinicznej, w której znajduje się wiele nowych związków.

Obecny zakres prac związanych z odkrywaniem i opracowywaniem leków jest obiecujący, jednak opracowanie nowego leku jest skomplikowanym, pracochłonnym i kosztownym przedsięwzięciem (mówimy o lekach nie istniejących, nie z wygasłymi patentami do przejęcia).

Od wstępnych badań przesiewowych do zastosowania klinicznego opracowanie nowego związku może trwać nawet 15 lat i kosztować ponad 1 miliard dolarów. Ponadto istnieje wysoki odsetek związków trafionych podczas kaskady odkryć i badań klinicznych, co dodatkowo zwiększa trudności we wprowadzaniu nowych środków przeciwdrobnoustrojowych do klinik. Aby przezwyciężyć niektóre z wyzwań stojących przed konwencjonalnymi programami odkrywania leków, strategią, która w ostatnich latach cieszy się coraz większym zainteresowaniem, jest “repozycjonowanie leków”.

Repozycjonowanie leków to proces identyfikowania nowych zastosowań istniejących leków w leczeniu chorób wykraczających poza zakres pierwotnych wskazań medycznych. Określa się ją również jako repozycjonowanie leku, przekierowanie, ponowne zadanie, przeprofilowanie lub recykling. Strategia ta oferuje kilka korzyści w porównaniu z konwencjonalnym podejściem do odkrywania leków, w tym

• zmniejszone ryzyko niepowodzenia,

• krótszy czas rozwoju,

• mniejsze inwestycje i niższe średnie koszty oraz

• możliwość zidentyfikowania nowych celów i/lub ścieżek do dalszych badań.

Repozycjonowanie leków zostało z powodzeniem zastosowana w przypadku kilku chorób i stanów, w tym HIV, nowotworów i zapalenia stawów. Mimo że oferują one znaczące korzyści w porównaniu z podejściem konwencjonalnym, związki kandydujące odkryte w ramach ponownego wykorzystania leków nadal podlegają wymogom regulacyjnym przed wdrożeniem terapeutycznym. Wymogi te obejmują nabycie i licencjonowanie związku, jego rozwój/optymalizację pod kątem nowego zastosowania poprzez badania kliniczne i rejestrację w odpowiednich organach regulacyjnych.

Zmiana przeznaczenia leków nie jest niczym nowym w leczeniu gruźlicy. Rif, będący podstawą obecnie stosowanego schematu, należy do grupy antybiotyków z grupy rifamycyn.

Rifamycyny zostały pierwotnie opracowane w celu uzyskania szerokiego spektrum działania przeciwbakteryjnego, a dzięki badaniom zależności struktura-aktywność wykazano, że mają one największe działanie hamujące wzrost prątków gruźlicy. Mechanizm działania (MoA) ryfamycyn polega na hamowaniu zależnej od DNA polimerazy RNA, co zaburza transkrypcję. Chociaż główne zastosowanie znajduje w DS-TB, Rif był również stosowany w innych zakażeniach bakteryjnych, np. w leczeniu gronkowcowego zapalenia wsierdzia, eradykacji paciorkowców beta-hemolizujących grupy A z nosogardła oraz jako profilaktyka dla bliskich kontaktów pacjentów pediatrycznych z zakażeniami Haemophilus influenzae lub Neisseria meningitidis.

W ostatnich latach ponownie zaczęto wykorzystywać leki w nowych metodach leczenia gruźlicy, czego dowodem jest 6 różnych leków o zmienionym przeznaczeniu, które są obecnie oceniane w badaniach klinicznych. Po analizie opublikowanego piśmiennictwa na temat ponownego wykorzystania leków w leczeniu gruźlicy zostaną omówione leki, które obywają drogę w fazie badań przedklinicznych i klinicznych, ich mechanizmy molekularne i zastosowania terapeutyczne.

Leki alternatywne w fazie rozwoju klinicznego

W światowych badaniach nad lekami na gruźlicę znajduje się obecnie ponad trzydzieści związków chemicznych, z których piętnaście sklasyfikowano jako leki o zmienionym przeznaczeniu i zostaną one omówione w dalszej części.

Linezolid, Sutezolid, Delpazolid i TBI-223

Linezolid, znany również jako Zyvox, jest oksazolidynonem pierwszej generacji, należącym do klasy antybiotyków hamujących syntezę białek bakteryjnych. Linezolid działa poprzez wiązanie się z miejscem na rybosomie bakteryjnym, uniemożliwiając w ten sposób tworzenie funkcjonalnej jednostki rybosomalnej 70S, która jest niezbędnym składnikiem bakteryjnego procesu translacji. Linezolid został początkowo zatwierdzony do leczenia zakażeń wywołanych przez bakterie Gram-dodatnie i był stosowany głównie w leczeniu powikłanych zakażeń skóry, takich jak oporne na metycylinę gronkowce złociste (MRSA). Chociaż linezolid wykazuje dobre właściwości przeciwprątkowe, jego zastosowanie jest ograniczone do DR-TB, ponieważ profil toksyczności długoterminowej wiąże się z zaburzeniami neurologicznymi wynikającymi z uszkodzenia nerwów, a także z immunosupresją wynikającą ze zmniejszonej produkcji ważnych komórek odpornościowych niezbędnych do obrony gospodarza. Analogi linezolidu, a mianowicie Sutezolid, Delpazolid, Posizolid, Contezolid i TBI-223 są oksazolidynonami drugiej generacji, które wykazują potencjał jako leki przeciwprątkowe. Wynika to z lepszego profilu bezpieczeństwa i mniejszej toksyczności w porównaniu z linezolidem, a także silniejszego działania na prątki w warunkach in vitro.

Moksyfloksacyna, gatyfloksacyna, lewofloksacyna i DC-159a

Moxifloxacin i Gatifloxacin to antybiotyki czwartej generacji o szerokim spektrum działania, należące do rodziny leków fluorochinolonowych. Głównym zadaniem tej klasy środków przeciwdrobnoustrojowych jest hamowanie enzymów bakteryjnych gyrazy DNA i topoizomerazy IV, które są kluczowe dla zdarzeń związanych z powielaniem DNA, takich jak transkrypcja, rekombinacja i replikacja komórkowa. Zostały one początkowo zatwierdzone do leczenia wielu zakażeń bakteryjnych skóry, żołądka i płuc, a wraz z lewofloksacyną okazały się również obiecującym kandydatem do włączenia do aktualnego schematu leczenia gruźlicy. Wynika to głównie z ich silnego działania przeciwprątkowego, ponieważ badania wykazały, że mogą one znacząco poprawić wskaźnik konwersji plwociny na posiew i wyniki kliniczne leczenia gruźlicy, a także zmniejszyć nawrót gruźlicy po leczeniu. Te środki przeciwdrobnoustrojowe są obecnie oceniane jako możliwy zamiennik izoniazydu lub etambutolu u pacjentów ze złą tolerancją, ponieważ wykazano, że wykazują one silne działanie przeciwprątkowe w warunkach in vitro. Moxifloxacin, Gatifloxacin i Levofloxacin są najczęściej przepisywanymi lekami z grupy fluorochinolonów stosowanymi w leczeniu pacjentów z gruźlicą wielolekooporną. Mimo że analogi te wykazują większą aktywność przeciwprątkową in vitro i in vivo, wykazano, że lewofloksacyna jest bardziej efektywna kosztowo, a zatem bardziej dostępna w warunkach ograniczonych zasobów i wysokiego obciążenia. W porównaniu z moksyfloksacyną, gatifloksacyną i lewofloksacyną wykazano, że DC-159a, stosunkowo nowy analog fluorochinolonu, wykazuje zwiększoną aktywność bakteriobójczą wobec MDR-TB zarówno in vitro, jak i in vivo i dlatego może być obiecującym nowym kandydatem do leczenia w celu skrócenia czasu leczenia zarówno MDR-, jak i lekowrażliwej (DS)-TB.

Klofazymina i TBI-166

Klofazymina jest antybiotykiem należącym do klasy ryminofenzyn, który jest zatwierdzony do leczenia trądu. Klofazymina posiada zarówno właściwości przeciwbakteryjne, jak i przeciwzapalne i chociaż jej mechanizm działania jest nadal niejasny, wydaje się, że błona zewnętrzna bakterii jest głównym celem tego inhibitora. Chociaż klofazymina wykazuje dobrą aktywność wobec MDR- i XDR-TB, jej skuteczność u ludzi jest nadal przedmiotem badań, szczególnie w odniesieniu do długotrwałego stosowania i jej głównego działania niepożądanego, jakim jest powodowanie przebarwień skóry. Klofazymina jest stosowana głównie w połączeniu z innymi lekami w leczeniu drugiego rzutu gruźlicy lekoopornej i została zaklasyfikowana przez WHO jako lek grupy 5. Wykazano, że TBI-166, analog nowej generacji klofazyminy, wykazuje lepsze działanie przeciwprątkowe niż jego poprzednik, a także zmniejsza przebarwienia skóry i jest obecnie w fazie badań.

Sanfetrinem (Trinem beta-laktamowy)

Sanfetrinem cilexetil jest dostępnym doustnie trójcyklicznym beta-laktamem opracowanym przez firmę Glaxo Smith Kline (GSK) na początku lat 90. ubiegłego wieku o szerokim działaniu przeciwbakteryjnym zarówno na bakterie Gram-ujemne, jak i Gram-dodatnie. Prace nad tym lekiem zostały wstrzymane po zakończeniu badań klinicznych fazy 2. Jednak zidentyfikowano go jako potencjalny beta-laktam przeciwko M. tuberculosis, z MIC wynoszącym 1,5 μg/mL przeciwko H37Rv i wewnątrzkomórkowym MIC wynoszącym 0,5 μg/mL w monocytach THP1. Ponadto odnotowano, że lek wykazywał silną aktywność wobec szeregu wrażliwych i opornych izolatów klinicznych z MIC90 wynoszącym 1-4 μg/mL. W badaniu in vivo cileksetyl sanfetrinu był porównywalny z meropenemem i amoksycyliną/klawulanianem. Podobnie jak inne karbapenemy, działa na ścianę komórkową poprzez hamowanie tworzenia peptydoglikanu.

Spectinamide 1810 (Spectinamide)

Spektynamidy to półsyntetyczne pochodne spektynomycyny o wąskim spektrum działania na M. tuberculosis, które wykazują aktywność poprzez selektywne hamowanie podjednostki rybosomalnej S16 bakterii. Jednym z czynników, który przyczynia się do ich silnego działania przeciwgruźliczego, jest unikanie odpływu przez pompę odpływową Rv1258c. Ta cecha sprawia, że spektynamidy są obiecującymi kandydatami do walki z gruźlicą MDR, w której, jak wykazano, dochodzi do zwiększenia aktywności pomp effluksowych. Dwie pochodne, 1599 i 1810, badano pod kątem ich działania skojarzonego w modelu zakażonych myszy, u których jednocześnie podawano różne kombinacje pochodnych z Bdq, Emb, Inh, lewofloksacyną, linezolidem, moksyfloksacyną, PA-824, Pza i Rif. Badacze wykazali, że spektinamid 1599 wykazywał synergistyczne działanie w połączeniu z rifampicyną i pyrazinamidem.

Meropenem, faropenem (karbapenem beta-laktamowy)

Meropenem jest antybiotykiem beta-laktamowym typu karbapenemu, który wykazał działanie bakteriobójcze wobec wrażliwych i opornych szczepów M. tuberculosis. W połączeniu z klawulanianem był on w stanie wyjałowić hodowle w ciągu 14 dni. Meropenem jest stosowany w leczeniu różnych zakażeń bakteryjnych.

Tioridazyna (fenotiazyna)

Tioridazyna była lekiem stosowanym w leczeniu zaburzeń lękowych i schizofrenii. Lek ten, produkowany przez firmę Novartis, został wycofany z rynku w 2005 roku z powodu związanych z nim zaburzeń rytmu serca i innych działań niepożądanych. Wycofanie tego leku miało druzgocący wpływ na pacjentów leczonych z powodu schizofrenii, a badanie przeprowadzone w Finlandii wykazało podwojenie liczby pacjentów z nawrotem choroby przyjętych do szpitala po wycofaniu leku. Tioridazyna była przypadkowo jedynym lekiem, który pojawił się w analizie sieciowej na temat ponownego wykorzystania leków w leczeniu gruźlicy. Wykazała ona aktywność bakteriobójczą in vitro wobec wrażliwych i opornych szczepów M. tuberculosis, jak również aktywność wewnątrzkomórkową na ludzkich makrofagach z ograniczoną toksycznością komórkową.

Retrospektywne badanie próby przeprowadzonej w Argentynie na 17 pacjentach z XDR-TB ujawniło potencjalne zastosowanie tego leku w leczeniu ostatniej szansy. Tioridazyna była łączona z linezolidem i moksyfloksacyną. Mimo że obserwowano istotne klinicznie działania niepożądane (neurotoksyczność i zaburzenia hematologiczne), a u dwóch pacjentów konieczne było wstrzymanie leczenia, połączenie to pozwoliło na uzyskanie ujemnych posiewów u 15 pacjentów i statusu “wyleczony” u 11 chorych.

Na całym świecie prowadzone są liczne projekty w fazie badań przedklinicznych, w których biorą udział grupy badawcze z całego świata, zarówno przemysłowe, jak i akademickie. Wiele z tych grup stanowi część programu TBDA (Tuberculosis Drug Accelerator). Wybrane leki o zmienionym składzie, które zostały ocenione w badaniach in vitro i in vivo, zostaną omówione w dalszej części artykułu. Warto zauważyć, że prowadzone są również programy obliczeniowych badań przesiewowych leków dopuszczonych do obrotu w stosunku do znanych celów w M. tuberculosis.

Karprofen i oksyfenbutazon

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) to klasa leków, które są powszechnie stosowane do łagodzenia bólu i zmniejszania stanu zapalnego, głównie poprzez hamowanie aktywności enzymów cyklooksygenazy biorących udział w regulacji stanu zapalnego i krzepnięcia krwi.

W mysich modelach gruźlicy wykazano, że powszechnie stosowane leki z grupy NLPZ, a mianowicie aspiryna i ibuprofen, zmniejszają zarówno wielkość i liczbę zmian w płucach, jak i liczbę bakterii, a także poprawiają wskaźniki przeżycia. Badania wykazały, że analogi z tej rodziny, a mianowicie karprofen i oksyfenbutazon, wykazują działanie bakteriobójcze wobec prątków gruźlicy poprzez hamowanie mechanizmów wypływu leków z prątków i wzrostu biofilmu. Ich właściwości przeciwdrobnoustrojowe i przeciwzapalne w połączeniu z niskim prawdopodobieństwem wystąpienia działań niepożądanych po podaniu sprawiają, że są one bardzo dobrymi kandydatami do ponownego wykorzystania w leczeniu gruźlicy.

Disulfiram

Disulfiram jest nietoksycznym lekiem należącym do rodziny karbaminianów. Stosowany jest głównie w leczeniu przewlekłego uzależnienia od alkoholu, ale wykazuje również silne działanie przeciwprątkowe wobec izolatów klinicznych, szczepów MDR i XDR. Ponadto wykazano, że aktywność bakteriobójcza disulfiramu jest synergistycznie wzmocniona w obecności jonu metalu – miedzi, przy czym mechanizm działania tego związku jest nadal przedmiotem badań.

Metformina (biguanidy)

Metformina, lek z grupy biguanidów dopuszczony do stosowania w celu kontroli glikemii u chorych na cukrzycę typu II, należy do grupy leków przeciwgruźliczych o działaniu ukierunkowanym na gospodarza. Zbadano wiele działań wspomagających. Badania in vitro wykazały nasilenie działania standardowych leków przeciwgruźliczych, zwiększenie odpowiedzi immunologicznej i pośredniczenie w fuzji fagosomu z lizosomem. Fuzja fagolizosomów prowadząca do zahamowania wzrostu bakterii jest spowodowana ekspresją kinazy białkowej aktywowanej AMP, która z kolei zwiększa produkcję mitochondrialnych reaktywnych form tlenu (mROS). Właściwości wspomagające i potencjał w leczeniu gruźlicy zostały opisane w dwóch przeglądach. Badanie kliniczne II fazy badające bezpieczeństwo i tolerancję metforminy u pacjentów z gruźlicą/HIV jeszcze się nie rozpoczęło, a jego zakończenie planowane jest na 2024 rok.

Metronidazol (nitroimidazol)

Metronidazol jest antybiotykiem o szerokim spektrum działania, stosowanym w leczeniu zakażeń przewodu pokarmowego. Lekiem tym leczy się również niektóre zakażenia pasożytnicze, w tym amebiozę, giardiozę i trichomoniozę. Dokładny mechanizm działania tego leku nie został w pełni wyjaśniony, ale wysunięto hipotezę, że lek ten działa poprzez blokowanie syntezy kwasów nukleinowych za pośrednictwem cząsteczki pośredniej metronidazolu oraz poprzez wytwarzanie toksycznego metabolitu u bakterii beztlenowych w wyniku redukcji grupy nitrowej przez potencjał redoks łańcucha transportu elektronów. Wykazano, że metronidazol był w stanie hamować wzrost prątków gruźlicy w warunkach beztlenowych bez replikacji, ale nie wykazywał aktywności w warunkach tlenowych. Badania in vivo na makakach (model z rzędu ssaków naczelnych) wykazały podobną skuteczność hamowania reaktywacji utajonej gruźlicy w porównaniu z kombinacją izoniazydu i ryfampicyny. W badaniu klinicznym 2 fazy, w którym badano wpływ metronidazolu w porównaniu z placebo na gruźlicę wielolekooporną płuc, zaobserwowano pewną skuteczność w rozmazach plwociny po 1 miesiącu leczenia, ale korzyści nie utrzymywały się po 2 miesiącach leczenia. Badanie zostało ostatecznie wstrzymane z powodu wystąpienia neuropatii obwodowej w grupie badanej. Mimo że metronidazol wiąże się z wieloma działaniami niepożądanymi, inne i nowsze nitroimidazole są niezwykle ważne w klinicznym procesie zwalczania gruźlicy. Należą do nich pretomanid i delamanid, które są przedmiotem wielu badań klinicznych 2 i 3 fazy.

Tolkapon, entakapon (inhibitor katechol-O-metylotransferazy (COMT))

Entakapon i tolkapon są dwoma inhibitorami katechol-O-metylotransferazy, stosowanymi jako leki wspomagające leczenie choroby Parkinsona. Oba wykazały pewną aktywność wobec M. tuberculosis, przy czym stosunkowo wysokie minimalne stężenie hamujące (MIC) 260 μM zaobserwowano dla entakaponu, które było znacznie niższe niż stężenie cytotoksyczne. Proponowany mechanizm działania na gruźlicę sprawia, że cząsteczki te są interesującą klasą do badań. Mechanizm jest podobny do izoniazydu, jednak nie wymagają one aktywacji enzymatycznej, aby związać się z celem reduktazy białka nośnika enoilu (InhA). Co więcej, zaproponowano, że mogą one stanowić potencjalną terapię w gruźlicy wielolekoopornej, ponieważ mogą omijać aktywację KatG związaną z opornością na izoniazyd w wielu opornych szczepach.

Zmiana przeznaczenia leków

Dodatkową korzyścią płynącą z ponownego wykorzystania leków jest możliwość zidentyfikowania lub zatwierdzenia wrażliwych celów i/lub ścieżek, które można wykorzystać do dalszego rozwoju leków.

Bortezomib jest pierwszym ludzkim inhibitorem proteasomu zatwierdzonym do leczenia szpiczaka mnogiego i chłoniaka z komórek płaszcza. Wykorzystując przesiewowe badanie całokomórkowe oparte na mechanizmie docelowym, bortezomib został zidentyfikowany jako inhibitor proteazy kazeinolitycznej prątków gruźlicy (ClpP1P2), o aktywności hamującej wzrost, co potwierdziło, że jest to cel, na który można skierować leki. Dalsze badania koncentrowały się na modyfikacji strukturalnej bortezomibu w celu zwiększenia selektywności dla kompleksu ClpP1P2 prątków w stosunku do ludzkiego proteasomu przy jednoczesnym zachowaniu aktywności przeciwprątkowej. Dwuskładnikowy system regulacyjny M. tuberculosis DosRST jest ważny dla przeżycia w warunkach braku replikacji, co, jak się uważa, przyczynia się do wymaganej przedłużonej terapii gruźlicy i dlatego jest uważany za obiecujący cel dla rozwoju leków.

Artemizynina jest stosowana w leczeniu malarii i została zidentyfikowana jako inhibitor DosRST M. tuberculosis podczas badania przesiewowego typu high throughput z wykorzystaniem całej komórki fenotypowej i jest obecnie w fazie hit-to-lead rozwoju leku.

Poza identyfikacją obiecujących leków o zmienionym przeznaczeniu za pomocą badań przesiewowych całych komórek, ostatnie wysiłki koncentrują się na modelowaniu obliczeniowym i wirtualnych badaniach przesiewowych znanych leków przeciwko celom zainteresowania. Przy użyciu tego podejścia zidentyfikowano dwa leki jako inhibitory gyrazy DNA (GyrB) M. tuberculosis: echinakozyd, który był badany w leczeniu Parkinsona i Alzheimera, oraz epirubicynę, która jest lekiem stosowanym w leczeniu raka piersi.

Wirtualne badania przesiewowe pozwoliły również zidentyfikować sulfadoksynę, pirymetaminę, Lifitegrast i silfenadil jako inhibitory M. tuberculosis MurB lub MurE, enzymów biorących udział w syntezie peptydoglikanu.

Potrzeba opracowania nowych strategii leczenia gruźlicy staje się coraz pilniejsza, jeśli chcemy osiągnąć cel, jakim jest świat wolny od gruźlicy. Podczas gdy obecne schematy leczenia DS-TB osiągają skuteczność na poziomie 85%, niestety wzrasta liczba zachorowań na DR-TB, w przypadku której skuteczność leczenia wynosi zaledwie 57%, a pacjenci doświadczają poważnych skutków ubocznych.

Repozycjonowanie leków stanowi atrakcyjną strategię w tym, która ma kilka zalet, jak opisano powyżej. Sukces Rifu, Linezolidu i fluorochinolonów stanowi silne wsparcie dla ponownego wykorzystania leków w leczeniu gruźlicy. Duża liczba leków o zmienionym składzie w fazie odkryć i zaawansowanych badań klinicznych sugeruje, że strategia ta jest coraz szerzej akceptowana w środowisku badaczy gruźlicy i ma duży potencjał powodzenia. Ponadto, wraz z ciągłym postępem w biologii obliczeniowej i otwartym udostępnianiem danych o związkach w różnych obszarach chorób, nie jest bezzasadne oczekiwanie, że w przyszłości nastąpi wzrost liczby badań nad lekami o zmienionym składzie. Mogłoby to jeszcze bardziej skrócić czas i obniżyć koszty opracowywania nowych leków przeciwgruźliczych oraz pomóc w osiągnięciu światowego celu, jakim jest zwalczenie gruźlicy.

Foto do artykułu: Grużlica węzłów chłonnych z przetokami

Źródło: Materiał na warunkach licencji Creative Commons 3.0, Autorzy: Nicole C. Cardoso, Carel B. Oosthuizen, Nashied Peton and Vinayak Singh